Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le placenta humain est un organe indispensable au maintien de la grossesse et au développement fœtal. Son unité structurale et fonctionnelle est la villosité choriale, constituée principalement de cytotrophoblastes qui se différencient selon la voie villeuse endocrine ou extravilleuse invasive. Le développement intense du placenta et ses fonctions multiples requièrent des besoins en énergie importants. La régulation du métabolisme énergétique placentaire passe, en partie, par le contrôle de l’activité mitochondriale.La mitochondrie est l’organelle clé du métabolisme énergétique. Cependant, elle intervient dans de nombreuses autres fonctions cellulaires telles que l’apoptose et la biosynthèse des hormones stéroïdes. Des études récentes suggèrent que les mitochondries sont impliquées dans la différenciation cellulaire.Le récepteur apparenté aux récepteurs des oestrogènes-γ, (ERRγ), est un facteur de transcription qui joue un rôle crucial dans le contrôle du métabolisme énergétique. Des travaux préliminaires ont montré qu’ERR est fortement exprimé dans le placenta humain.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l’implication d’ERRγ dans le développement placentaire.Dans une première partie, nous avons caractérisé l’expression d’ERRγ dans les trophoblastes de placentas humains de 1er et de 3ème trimestre. Nous avons montré que l’expression d’ERRγ i) augmente au cours de la grossesse et ii) est plus importante dans les cytotrophoblastes villeux en comparaison aux cytotrophoblastes extra-villeux.Dans une seconde partie, nous avons montré que la différenciation des cytotrophoblastes villeux est associée à des modifications du métabolisme énergétique et du contenu mitochondrial. De plus, nous avons clairement démontré qu’ERRγ contrôle positivement la différenciation des trophoblastes villeux en modulant les fonctions mitochondriales.Enfin, nous avons montré qu’ERRγ est moins exprimé dans les placentas issus de retards de croissance intra-utérins en comparaison à des placentas normaux. De plus, la diminution d’ERRγ est associée à une baisse du contenu mitochondrial placentaire.L’ensemble de ce travail a permis de mettre en évidence le rôle clé d’ERRγ et des mitochondries dans le développement du placenta humain. / Human placenta is a vital organ for pregnancy support and fetal development. The chorionic villi is the structural and functional unit of the placenta and is mainly constituted by trophoblastic cells. The trophoblast differentiate in villous endocrine and extra-villous invasive trophoblast. Placental development and its numerous functions require the availability of high energy. Placental energetic metabolism control is partially mediated by the regulation of mitochondrial activity.Mitochondria are key organelles of the energetic metabolism. However, mitochondria are involved in numerous other cellular functions such as apoptosis and steroid hormone biosynthesis. Moreover, recent studies suggest that mitochondria are involved in cell differentiation.Estrogen related receptor-γ (ERRγ) is a transcriptional factor implicated in the control of energetic metabolism. Preliminary studies showed that ERRγ is highly expressed in human placenta.In this work, we decided to study ERRγ implication in human placental development.In a first part, we characterized ERRγ expression in trophoblast from first and third trimester human placentas. We showed that ERRγ expression i) increased during pregnancy and ii) was higher in villous than extra-villous trophoblasts.In a second part, we showed that villous trophoblast differentiation was associated with modifications of energetic metabolism and mitochondrial content. Moreover, we clearly demonstrated that ERRγ positively controled villous differentiation by the modulation of mitochondrial functions.In a last part, we showed that ERRγ was less expressed in placentas from intra-uterine growth restriction as compared to non-pathological placentas. Moreover, this down-regulation was associated with a decrease of mitochondrial content.This work thus showed, for the first time, that ERRγ and mitochondria played a key role in placental development.

L'effet des facteurs environnementaux physiques – conditions météorologiques sur la survenue d'une pré-éclampsie est une préoccupation relativement récente, mais diversement évalués par des études de méthodologie très hétérogène qui ne peuvent ainsi faire le tri des hypothèses physio-pathologiques. Comme le rappelait un rapport d'experts, les difficultés méthodologiques sont nombreuses, parmi lesquelles: la mesure de l’exposition et la détermination des fenêtres d'exposition, l’emploi d’une modélisation statistique adéquate, la prise en compte de l’ensemble des facteurs de confusion (facteurs de risque connus de morbidité chez les femmes enceintes ou prise en compte de la saisonnalité des naissances). Par ailleurs, l'intrication des facteurs physiques avec les facteurs sociaux, individuels ou de contexte vient compliquer l'interprétation. Aucune des études publiées jusqu'ici dans le domaine de la pré-éclampsie ne prend simultanément en compte ces 3 catégories de facteurs. Enfin, il n'existe guère d'étude française répondant à l'ensemble de ces questions alors que les modalités de suivi de la grossesse jouent un rôle important et dépendent étroitement de l'organisation socio-sanitaire du pays. Avec l’expérience d'un an dans la préparation du projet, nous proposons d'évaluer ces effets conjoints en étudiant un registre avec plus de 100 000 femmes enceintes /an suivies dans le réseau de maternités du département des Yvelines qui rassemble des territoires urbains et ruraux. / During two last decades, the effect of meteorological factors on human health, especially pregnancy, has become a growing public health concern. However, the influence of meteorological and environmental factors on the occurrence of pre-eclampsia still has to be precisely determined. The main objective of this work is to determine the influence of meteorological conditions at various time during pregnancy (date of conception, near date of conception) on the occurrence of pre-eclampsia in a large French registry of pregnant women and to determine at which moment are the women more susceptible.

Contexte : La pré-éclampsie (PE) est une pathologie ischémique placentaire se manifestant par un syndrome materno-fœtal pendant la grossesse, et dont seul l’accouchement peut interrompre la progression. La PE peut survenir dans le post-partum et cette forme atypique de PE n’est pas expliquée par notre compréhension actuelle de la maladie. L’objectif de ce travail est de formuler des hypothèses physiopathologiques et de les explorer par l’étude des facteurs de risques, des potentiels facteurs déclencheur et de les corréler à l’étude de l’histopathologie des placentas. Méthode : Il s’agit d’une étude cas-témoins, comparant les caractéristiques démographiques et obstétricales des cas de PE du post-partum (n=50), à celles des cas de PE ante-partum précoce (n=100) et tardive (n=100), et à des grossesses normotensives (n=100). Pour l’étude de l’histopathologie placentaire, 30 placentas par groupe ont été étudiés. Les patientes ont été recrutées sur la base de registres de patientes avec troubles hypertensifs, tenus par les centres participants et sur la base des codes diagnostiques issus de la classification internationale des maladies (CIM). Résultats : Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes en terme d’âge, d’indice de masse corporelle, de primiparité, de recours aux techniques de procréation médicalement assistée et de décès néonataux. La PE du post-partum est associée à l’ethnie afro-caribéenne (OR 3.0, IC 95% 1.3-6.7 ; p <0.01), l’hypertension artérielle (HTA) pré-gestationnelle (OR 46.3, IC 95% 7.4-∞; p <0.01), la gémellité (OR 7.7, IC 95% 1.4-78.7) ; p<0.01), un état infectieux péri-partum (OR 6.5, IC 95% 1.8-29.7 ; p<0.01), la provocation du travail (OR 6.0, IC 95% 1.8-21.4 ; p <0.01), et des valeurs de tension artérielle (TA) avant la sortie de la maternité normales-hautes, tant pour la valeur systolique (OR 10.2, IC 95% 4.3-25.4 ; p<0.01) que pour la valeur diastolique (OR 30.2, IC 95% 8.3-168.3 ; p<0.01). Au niveau placentaire, 40% des placentas des cas de PE post-partum présentaient une déciduite aiguë (PE précoce: 5.7% (2), p<0.01; PE tardive: 16.7% (5), p=0.046; normotendues: 3.2% (1), p<0.01), 39.4% (13) démontraient une anomalie de la maturité villositaire (PE précoce: 77.2% (27), p<0.01; PE tardive: 26.7% (8), p=0.3; normotendues: 3.2% (1), p<0.01), 18.2% (6) montraient une vasculopathie déciduale (PE précoce: 34.3% (12), p=0.13; PE tardive: 10% (3), p=0.35; normotendues: 9.7% (3), p=0.33) et 9.1% (3) présentaient des signes d’ischémie et d’infarctus (PE précoce: 51.4% (18), p<0.01; PE tardive: 13.3% (4), p=0.6; normotendues: 16.1% (5), p=0.4). Conclusions : Les résultats de nos travaux suggèrent que les patientes présentant une PE dans le post-partum ont un profil de risque similaire à celui de la PE typique de l’ante partum, en particulier des PE tardives survenant au delà de 34 SA. La modification de la date de l’accouchement par l’intervention médicale et la provocation du travail pourrait agir comme facteur déclencheur de la PE dans le post-partum, de même qu’une infection aiguë. Les premiers signes de PE post-partum peuvent être détectés par la mesure de la TA avant la sortie de la maternité. Aucune différence significative n’a été observée au niveau placentaire, en terme de vasculopathie déciduale et de signes d’ischémie placentaire. Le taux de déciduite aiguë était plus important dans la PE du post-partum. Au total, la PE du post-partum semble être une pathologie maternelle, survenant dans un contexte d’état inflammatoire accru, possiblement déclenchée par une infection aiguë, où la maladie ischémique placentaire joue peu ou aucun rôle. / Background: Pre-eclampsia (PE) is an ischemic placental disease that is clinically expressed by a maternal-fetal syndrome. Only delivery can stop the progression of the disease. PE can occur after delivery and this atypical from of PE is not explained by our current understanding of the physiopathology. The objective of this work was to formulate physiopathological hypotheses for post-partum PE, to explore them by identifying the risk factors, potential triggers and to correlate them to a histological study of the placenta of women who would later present with post-partum pre-eclampsia. Methods: This is a case-control study, comparing the demographic and obstetrical characteristics of cases of post-partum PE (n=50) with cases of early-onset PE (n=100), late-onset PE (n=100) and normotensive pregnancies (n=100). For the pathological study, 30 placentas per group were included. Patients were identified on a registry of hypertensive disorders of pregnancy and through the codification of the International Classification of Diseases (ICD). Results: There was no difference in term of age, body mass index, primiparity, use of reproductive technology and neonatal death between groups. Post-partum PE was associated with Afro-Caribbean ethnicity (OR 3.0, CI 95% 1.3-6.7; p <0.01), pre-gestationnal hypertension (OR 46.3, CI 95% 7.4-∞; p <0.01), twin pregnancies (OR 7.7, CI 95% 1.4-78.7); p<0.01), peri-partum infectious diseases (OR 6.5, IC 95% 1.8-29.7; p<0.01), induction of labor (OR 6.0, IC 95% 1.8-21.4; p <0.01), and normal-high blood pressure value before discharge of the maternity ward, for the systolic value (OR 10.2, IC 95% 4.3-25.4; p<0.01) as well as for the diastolic value (OR 30.2, IC 95% 8.3-168.3 ; p<0.01). Forty percent of placenta of post-partum PE had acute deciduitis (early PE: 5.7% (2), p<0.01; late PE: 16.7% (5), p=0.046; normal: 3.2% (1), p<0.01), 39.4% (13) had abnormal maturation of the villi (early PE: 77.2%(27), p<0.01; late PE: 26.7%(8), p=0.3; normal: 3.2 %(1), p<0.01), 18.2% (6) had decidual arteriolopathy (early PE: 34.3% (12), p=0.13; late PE: 10% (3), p=0.35; normal: 9.7% (3), p=0.33) and 9.1% (3) had villous ischemia and infarction (early PE: 51.4% (18), p<0.01; late PE: 13.3% (4), p=0.6; normal: 16.1% (5), p=0.4). Conclusions: Our work suggests that patients presenting with post-partum PE have similar risk profile than the typical antepartum PE, in particular with late-onset PE (after 34 weeks of gestation). Modification of the delivery date by medical intervention and induction of labor, might act as a trigger, as well as an acute infection. First signs of post-partum PE can be detected through measurement of blood pressure before discharge of the maternity. There were no significant differences in the placentas in terms of decidual arteriolopathy and villi ischemic changes between post-partum PE, late onset PE and the controls. There was a higher level of acute deciduitis in the placenta of post-partum PE. Altogether, our results suggests that post-partum preeclampsia is more of a maternal disease, characterized by an increased inflammatory state, potentially triggered by infection, and in which placental ischemic disease has little or no role to play.

Les pathologies vasculaires placentaires sont fréquentes et graves. La forme maternelle prédominante est la pré-éclampsie et la forme fœtale le retard de croissance intra-utérin. Les questions posées autour de ce sujet concernent tout d'abord la prédiction de la survenue de ces pathologies suffisamment tôt afin de permettre une surveillance rapprochée, une administration de corticoïdes et une prise en charge dans une maternité de niveau adaptée. La prévention de la survenue et de la récidive ainsi que le traitement de ces pathologies la phase constituée sont aussi des problématiques encore non résolues. Notre objectif était de travailler sur ces différentes questions pa l'intermédiaire de trois études : l'étude ANGIOPRED), l'étude VOLUPLA et l'étude GROWTH. Les résultats de ces travaux et une revue d la littérature mettent en évidence une perturbation des facteurs de l'hémostase et des facteurs angiogéniques dans la pré-éclampsie et dans le retard de croissance. L'association des facteurs maternels, échographiques, angiogéniques et sériques constitue un modèle prédictif efficace principalement du fait d'une excellente valeur prédictive négative. Le volume placentaire est corrélé au taux de D- Dimères et est intéressant pour la prédiction des pathologies vasculaires placentaires. De nouveaux travaux devront poursuivre l'étude d la prédiction, de la prévention et du traitement des pathologies liées au placenta. Le traitement est notamment l'objet de l'étude Growth qui vise à évaluer l'efficacité de l'énoxaparine dans le traitement du retard de croissance vasculaire constitué. / Placenta-mediated adverse pregnancy outcomes are frequent and severe pathologies whose predominant maternal form is preeclampsia and fetal form, intrauterine growth retardation. The questions asked about this subject concern first of all the prediction of the occurrence of its pathologies in a sufficiently early way to allow for close monitoring, administration of corticosteroids, and management in an appropriate level of maternity. The prevention of the occurrence and recurrence and the treatment of its pathologies in the constituted phase are also unresolved problems. Our objective was therefore to work on its various questions through three studies: the ANGIOPREI study, the VOLUPLA study and the GROWTH study. The results of his work and of the literature show that the factors of haemostasis anc angiogenic factors are disturbed in preeclampsia and in growth retardation. The association of maternal, ultrasound, angiogenic and serum factors constitutes a predictive model that is effective mainly by an excellent negative predictive value. The placental volume is correlated with the D-dimer level and is interesting for placenta-mediated adverse pregnancy outcomes prediction. New studies will have to continue the exploration of the prediction, prevention and treatment of this pathologies related to the placenta. The treatment is notably the object of the study Growth which aims to evaluate the effectiveness of the Enoxaparin for the treatment of constituted vascular growt retardation.