La chimiothérapie induit une baisse de la fertilité en exerçant une toxicité directe sur les ovaires entrainant une diminution du stock ovocytaire. Couramment utilisé dans le traitement du cancer du sein, le cyclophosphamide (Cy) est une des drogues reconnue comme la plus gonadotoxique. Récemment, il a été proposé que le Cy provoquait une déplétion folliculaire par une entrée en croissance massive des follicules au repos. L’Hormone Anti-Müllérienne (AMH) étant un des facteurs régulant la sortie des follicules primordiaux de la réserve ovarienne, nous avons émis l’hypothèse que cette hormone pourrait limiter la gonadotoxicité du Cy. Nous avons montré qu’un traitement par AMH recombinante chez des souris pubères traitées par Cy, permettait effectivement de limiter la déplétion folliculaire. Sur le plan fondamental, nous avons mis en évidence que l’autophagie pouvait être un des mécanismes impliqués dans l’inhibition du recrutement folliculaire exercée par l’AMH. Enfin, la méthode de référence consistant à évaluer la réserve ovarienne chez la souris étant particulièrement longue et fastidieuse, nous avons développé une technique de comptage folliculaire automatisé en utilisant des méthodes d’intelligence artificielle, et plus particulièrement une approche de « deep learning». / Chemotherapy induces infertility by exerting a direct toxicity on the ovaries, resulting in a depletion of the follicular stockpile. Cyclophosphamide (Cy), widely used for breast cancer, is recognized as one of the most gonadotoxic agent. Recently, it has been proposed that Cy gives rise to follicular depletion by a massive growth of resting follicles which are then destroyed. Since Anti-Müllerian Hormone (AMH) is one of the factors regulating primordial follicles activation, we hypothesized that this hormone might limited Cy-induced gonadotoxicity. We have shown in pubertal mice that recombinant AMH injections are able to preserve primordial follicle loss Cy-induced and might improve fertility outcome after treatment. In addition, we provide evidence that autophagy could be one of the mechanisms involved in the inhibition of follicular recruitment by AMH. At least, nowadays, the “gold standard” method of evaluating ovarian reserve in mouse is a process particularly time-consuming and tedious. We developed a new methodology of automatic primordial follicles detection and counting within mouse ovaries, using modern artificial intelligence methods, especially deep learning approach.

En oncologie, les avancées diagnostiques et thérapeutiques ont permis une amélioration significative des taux de survie au prix d’une altération de la santé reproductive des patients due à la gonadotoxicité des traitements. L’attention accordée à la qualité de vie durant et après le cancer est devenue un enjeu majeur de la prise en charge et inclue particulièrement les problématiques liées aux troubles de la sexualité et de la fertilité notamment chez les jeunes femmes. Des stratégies de préservation de la santé reproductive avant initiation des traitements doivent désormais faire partie intégrante de la prise en charge multidisciplinaire du cancer de la femme.L’évaluation épidémiologique et clinique de ces stratégies est indispensable pour améliorer l’offre de soins. Pourtant, le recours à ces stratégies n’avait pas encore été évalué aux Antilles Françaises.Ce projet de thèse, s’appuyant sur quatre études, a tenté de répondre à cette problématique en réalisant un état des lieux des besoins et du recours en préservation de la santé reproductive féminine en contexte de cancer aux Antilles Françaises (Martinique, Guadeloupe). Les différentes parties de ce travail ont été valorisées par des publications scientifiques présentées dans ce manuscrit.Une première étude s’est intéressée aux parcours de soins et réseaux de préservation de la santé reproductive dans le monde. Cette étude a permis de définir le paysage international des modèles organisationnels et la chaîne de coordination de la préservation de la santé reproductive dans le monde pour les patientes atteintes d’un cancer. Elle apporte des arguments afin de réduire les disparités dans l’accès aux soins des jeunes femmes survivant à un cancer dans le monde. Une seconde étude s’est intéressée à explorer l’épidémiologie des cancers de la femme et a permis de proposer une estimation de la population concernée par une préservation de la fertilité aux Antilles Françaises.La troisième étude a permis de réaliser un bilan des pratiques de préservation de la santé reproductive aux Antilles Françaises par l’analyse de l’expérience du CECOS-Caraïbe en matière de préservation de la fertilité féminine puis par la réalisation d’une enquête de pratique menée auprès des médecins impliqués dans la prise en charge oncologique des femmes jeunes aux Antilles Françaises.Enfin, le dernier volet a exploré la prise en charge des cancers associés à la grossesse en Martinique. Cette étude a mis en évidence le véritable challenge thérapeutique que représentent ces cancers rares en contexte insulaire, nécessitant un travail collaboratif régional et interrégional. L’analyse de nos résultats a permis de montrer que l’organisation des soins en préservation de la santé reproductive aux Antilles Françaises reste à structurer et à améliorer sur plusieurs points : l’accès aux soins, l’information des patientes, l’identification de référents en oncofertilité, la formation des professionnels, l’interaction entre les centres d’assistance médicale à la procréation et les services d’oncologie. Pour répondre à ces besoins, des solutions innovantes sont possibles afin de mettre en réseau les différents acteurs. Le projet de Réseau Intercaribbéen Cancer et Santé Reproductive est un projet d’e-santé visant à structurer le parcours de soins des patientes jeunes atteintes de cancer et résidant en Martinique et en Guadeloupe, en construisant un parcours de coopération interrégionale pouvant faire face aux contraintes territoriales. Il s’agit également de porter des projets de recherche sur la thématique de la préservation de la santé reproductive dans nos régions dans le but d’améliorer la qualité de vie des jeunes survivantes résidant aux Antilles Françaises. / In oncology, diagnostic and therapeutic advances have allowed a significant improvement in survival rates at the cost of an alteration of the reproductive health of patients due to the gonadotoxicity of the treatments. The attention given to the quality of life during and after cancer has become a major issue of care and particularly includes issues related to sexual and fertility disorders, especially among young women. Strategies for preserving reproductive health before treatment initiation must now be an integral part of the multidisciplinary management of women's cancer. The epidemiological and clinical evaluation of these strategies is essential to improve the supply of care. However, the use of these strategies had not yet been evaluated in the French West Indies.This thesis project, based on four studies, tried to resolve this issue by realizing an inventory of recourse and needs in the preservation of female reproductive health in a context of cancer in the French West Indies (Martinique, Guadeloupe). The different parts of this work have been promoted through scientific publications presented in this manuscript.A first study looked at care pathways and networks for the preservation of reproductive health in the world. This study has defined the international landscape of organizational models and the chain of coordination for the preservation of reproductive health around the world for cancer patients. It brings arguments to reduce disparities in access to care for young women survivors of cancer around the world. A second study focused on exploring the epidemiology of women's cancers and proposed an estimate of the population concerned by fertility preservation in the French West Indies. The third study is dedicated to a review of the practices of preservation of reproductive health in the French West Indies by highlighting the experience of CECOS-Caraïbe in the preservation of female fertility and by the realization a practice survey conducted among doctors involved in the oncological management of young women in the French West Indies. Finally, the last part explored the management of cancers associated with pregnancy in the French West Indies. This study has highlighted the real therapeutic challenge represented by these rare cancers, requiring regional and interregional collaborative work.The analysis of our results made it possible to show that the organization of care in the preservation of fertility in the French West Indies remains to be structured and improved on several points: access to care, information of the patients, the identification of oncofertility referrals, training of professionals, interaction between the centers of medical assistance to procreation and oncology services.To meet these needs, innovative solutions are possible in order to network the different actors. The project Intercaribbean Network Cancer and Reproductive Health is an e-health project aimed at structuring the path of care of young cancer patients residing in Martinique and Guadeloupe, to build an inter-regional cooperation course that can cope with the constraints territorial. It also involves carrying out research projects on the theme of the preservation of reproductive health in our regions with the aim of improving the quality of life of young survivors living in the French West Indies.

La cryoconservation de tissu ovarien peut être proposée, avant traitements hautement gonadotoxiques, à des patientes afin de préserver leur fertilité. L'autogreffe de tissu ovarien est actuellement la seule méthode de réutilisation du tissu ovarien disponible, mais en cas de pathologie néoplasique, elle présente un risque de réintroduction d'éventuelles cellules malignes via le greffon. L'objectif de ce travail a été de développer une méthode pour détecter la maladie résiduelle (MRD) dans le tissu ovarien par cytométrie en flux multicouleurs (CMF) en cas de leucémie aiguë. Une technique de dissociation de cortex ovarien a été mise au point à partir de tissu ovarien de référence provenant de résections percoelioscopiques. Un modèle expérimental de détection de la MRD a été validé et consistait à ajouter des cellules de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou myéloïde (LAM) à une suspension de cellules ovariennes isolées de référence. La méthode a ensuite été utilisée pour rechercher la MRD dans le tissu ovarien cryoconservé de 11 patientes atteintes de leucémie aiguë (7 LAL et 4 LAM).Le modèle expérimental a permis de valider une sensibilité de 10"4 et une spécificité élevée tant pour les LAL que pour les LAM. Lorsqu'un marqueur moléculaire était disponible pour la recherche de la MRD, nous avons observé une bonne corrélation entre la CMF et la PCR quantitative. La détection par CMF de la MRD dans le tissu ovarien des patientes leucémiques était positive chez 3 des 11 patientes étudiées.Cette technique est essentielle pour évaluer le risque carcinologique avant de proposer la réutilisation du tissu ovarien cryoconservé par technique d'autogreffe. / Ovarian cryopreservation together with autograft of frozen/thawed ovarian tissue is a real option to preserve and restorefertility in cancer patients. However in cases of leukemia, there is a real concern regarding the presence of metastaticcells in the ovarian tissue, which could lead to the recurrence of the primary disease. The aim was to validate multicolorflow cytometry (MFC) as an original technique for minimal residual disease (MRD) detection in ovarian cortex fromacute leukemia patients.We developed an experimental model which consisted in adding serial dilutions of leukemic cells into isolated ovariancell suspensions obtained from healthy cortex. The modelization was validated for acute lymphoblastic leukemia (ALL)and acute myeloid leukemia (AML). Then the method was applied to MRD detection of leukemic cells in cryopreservedovarian cortex from 11 leukemia patients (7 ALL and 4 AML).This experimental model made it possible to obtain a high specificity and a robust sensitivity of 10~4 for MRD detectionby MFC for both types of acute leukemic cells. When a molecular marker was available, we observed a good correlationbetween CMF and quantitative PCR. Ovarian MRD was positive by MFC in one T-ALL and 2 AML patients.MRD detection in the ovarian cortex is essential to evaluate the risk of cancer reseeding before ovarian tissue autograft.