Adipositas und die damit verbundenen Begleiterkrankungen zeigen einen deutlichen Anstieg der Prävalenz in der Bevölkerung. Auch für die Schwangerschaft gilt starkes Übergewicht als Risikofaktor für metabolische und vaskuläre Komplikationen wie Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und Präeklampsie (PE). In den letzten 20 Jahren wurde eindrücklich nachgewiesen, dass eine Dysregulation von Fettzell-sezernierten Proteinen, sogenannten Adipokinen, ursächlich zu GDM und PE beitragen könnte. Zu Beginn der Dissertation lagen jedoch nur unzureichende Daten über die Regulation des Insulinresistenz-induzierenden, anti-adipogenen und anti-angiogenen Adipokins Preadipocyte factor-1 (Pref-1) bei GDM und PE vor. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Regulation von zirkulierendem Pref-1 bei GDM und PE sowie seine Expression in der Plazenta. Bei 74 Patientinnen mit GDM konnte kein signifikanter Unterschied der Pref-1 Konzentrationen (0.40 µg/l) verglichen zu 74 Gesunden (0.42 µg/l) (p = 0.655) festgestellt werden (Wurst U et al., Cytokine 2015; 71: 161–164). Es zeigte sich in der Kohorte eine unabhängige Assoziation zwischen Pref-1 und Schwangerschaftsalter bei der Blutentnahme, Triglyzeriden, Kreatinin, Body Mass Index und C reaktivem Protein (p < 0.05). In einer Studienkohorte von 51 Schwangeren mit PE wurden signifikant niedrigere Serumspiegel von Pref-1 (0.49 µg/l) im Vergleich zu 51 gesunden Schwangeren (0.68 µg/l) (p < 0.001) gemessen (Schrey S, Wurst U, et al., Cytokine 2015; 75: 338–343). In der multiplen Regressionsanalyse waren PE, Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Blutentnahme sowie zirkulierendes Leptin unabhängige Prädiktoren für Pref-1. Im peripartalen Zeitraum zeigte sich ein akuter und deutlicher Abfall von zirkulierendem Pref-1 im mütterlichen Blut und das Adipokin wurde immunhistochemisch im Plazentagewebe nachgewiesen. Die Daten dieser Studien sind vereinbar mit den Hypothesen, dass Pref-1 mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend produziert wird, die Plazenta zur Sekretion des Adipokins aktiv beiträgt sowie das Adipokin bei PE dysreguliert ist. Weiterführende Untersuchungen im Tiermodell sowie prospektive Studien sind notwendig, um die Signifikanz von Pref-1 bei GDM und PE näher zu untersuchen.

Adipositas und die damit verbundenen Begleiterkrankungen zeigen einen deutlichen Anstieg der Prävalenz in der Bevölkerung. Auch für die Schwangerschaft gilt starkes Übergewicht als Risikofaktor für metabolische und vaskuläre Komplikationen wie Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und Präeklampsie (PE). In den letzten 20 Jahren wurde eindrücklich nachgewiesen, dass eine Dysregulation von Fettzell-sezernierten Proteinen, sogenannten Adipokinen, ursächlich zu GDM und PE beitragen könnte. Zu Beginn der Dissertation lagen jedoch nur unzureichende Daten über die Regulation des Insulinresistenz-induzierenden, anti-adipogenen und anti-angiogenen Adipokins Preadipocyte factor-1 (Pref-1) bei GDM und PE vor. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Regulation von zirkulierendem Pref-1 bei GDM und PE sowie seine Expression in der Plazenta. Bei 74 Patientinnen mit GDM konnte kein signifikanter Unterschied der Pref-1 Konzentrationen (0.40 µg/l) verglichen zu 74 Gesunden (0.42 µg/l) (p = 0.655) festgestellt werden (Wurst U et al., Cytokine 2015; 71: 161–164). Es zeigte sich in der Kohorte eine unabhängige Assoziation zwischen Pref-1 und Schwangerschaftsalter bei der Blutentnahme, Triglyzeriden, Kreatinin, Body Mass Index und C reaktivem Protein (p < 0.05). In einer Studienkohorte von 51 Schwangeren mit PE wurden signifikant niedrigere Serumspiegel von Pref-1 (0.49 µg/l) im Vergleich zu 51 gesunden Schwangeren (0.68 µg/l) (p < 0.001) gemessen (Schrey S, Wurst U, et al., Cytokine 2015; 75: 338–343). In der multiplen Regressionsanalyse waren PE, Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Blutentnahme sowie zirkulierendes Leptin unabhängige Prädiktoren für Pref-1. Im peripartalen Zeitraum zeigte sich ein akuter und deutlicher Abfall von zirkulierendem Pref-1 im mütterlichen Blut und das Adipokin wurde immunhistochemisch im Plazentagewebe nachgewiesen. Die Daten dieser Studien sind vereinbar mit den Hypothesen, dass Pref-1 mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend produziert wird, die Plazenta zur Sekretion des Adipokins aktiv beiträgt sowie das Adipokin bei PE dysreguliert ist. Weiterführende Untersuchungen im Tiermodell sowie prospektive Studien sind notwendig, um die Signifikanz von Pref-1 bei GDM und PE näher zu untersuchen.

<p>The timing of cell differentiation is important for development and renewal of well functioning organs and tissues. One protein involved in this process is Preadipocyte factor 1 (Pref-1). Most likely, the role of this protein is to maintain cells in an undifferentiated state. </p><p>The work presented in this thesis, has employed the rat as an animal model for the studies of Pref-1. Rat models of obesity (Zucker, ZO) and type II diabetes (Goto-Kakizaki, GK) were used to determine metabolic influence on Pref-1 and adipokine mRNA expression in adipose tissues.</p><p>The Pref-1 cleavage product was purified from rat amniotic fluid and physicochemically characterised. Concentration of Pref-1 in serum, amniotic fluid and urine was determined by ELISA. Soluble Pref-1 and the compartmentalisation of the protein were highly similar to what had previously been demonstrated in mice and humans.</p><p>Immunohistochemistry studies displayed similar staining patterns of Pref-1 in adrenal glands, ovaries and pituitary glands of non-pregnant and pregnant rats. This suggests that pregnancy do not influence the protein expression of Pref-1 in these organs.</p><p>In the GK rats, Pref-1 mRNA was altered and a decrease in the visceral compared to subcutaneous adipose depots was demonstrated, in contrast to the ZO rats. Additionally, adiponectin, leptin, IL-6 and TNF-α mRNA levels were altered in the diabetic strain, indicating that this animal model expresses many of the typical features of type II diabetes.</p><p>In conclusion, the rat is an appropriate model for studies of FA1/Pref-1/dlk. Pref-1 is highly elevated in fetal and maternal serum during pregnancy. However, the expression of Pref-1 in some endocrine tissues did not alter due to pregnancy. The mRNA expression of Pref-1 was altered between adipose depots and demonstrated to be affected by metabolic disturbances in the animals.</p>

The timing of cell differentiation is important for development and renewal of well functioning organs and tissues. One protein involved in this process is Preadipocyte factor 1 (Pref-1). Most likely, the role of this protein is to maintain cells in an undifferentiated state. The work presented in this thesis, has employed the rat as an animal model for the studies of Pref-1. Rat models of obesity (Zucker, ZO) and type II diabetes (Goto-Kakizaki, GK) were used to determine metabolic influence on Pref-1 and adipokine mRNA expression in adipose tissues. The Pref-1 cleavage product was purified from rat amniotic fluid and physicochemically characterised. Concentration of Pref-1 in serum, amniotic fluid and urine was determined by ELISA. Soluble Pref-1 and the compartmentalisation of the protein were highly similar to what had previously been demonstrated in mice and humans. Immunohistochemistry studies displayed similar staining patterns of Pref-1 in adrenal glands, ovaries and pituitary glands of non-pregnant and pregnant rats. This suggests that pregnancy do not influence the protein expression of Pref-1 in these organs. In the GK rats, Pref-1 mRNA was altered and a decrease in the visceral compared to subcutaneous adipose depots was demonstrated, in contrast to the ZO rats. Additionally, adiponectin, leptin, IL-6 and TNF-α mRNA levels were altered in the diabetic strain, indicating that this animal model expresses many of the typical features of type II diabetes. In conclusion, the rat is an appropriate model for studies of FA1/Pref-1/dlk. Pref-1 is highly elevated in fetal and maternal serum during pregnancy. However, the expression of Pref-1 in some endocrine tissues did not alter due to pregnancy. The mRNA expression of Pref-1 was altered between adipose depots and demonstrated to be affected by metabolic disturbances in the animals.

(AJ) Adipose tissue produces numerous adipokines, pro- and antiinflammatory cytokines and hormones which may influence the development of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and other comorbidities of the metabolic syndrome. The ability of adipose tissue to store lipids and thus protect other organs and tissues from ectopic lipid accumulation and development of insulin resistance (IR) is largely dependent on the adipogenic potential of preadipocytes. The amount and function of these cells may be the key factor in creating "healthy" adipose tissue or on the contrary "unhealthy" adipose tissue eventually leading to metabolic derangements. The regulation of the amount of body fat by converting preadipocytes into mature adipocytes may be crucial in the prevention and treatment of obesity and its comorbidities. One of the reasons for development of insulin resistance can be the inhibition of the differentiation process of preadipocytes into mature adipocytes with consequent ectopic lipid accumulation caused by the secretion of preadipocyte factor - 1 (Pref - 1). Pref - 1 has been discovered recently as a protein produced by preadipocytes but not by mature adipocytes. Pref - 1 is a member of the protein family sharing similarity with epidermal growth factors which regulate the differentiation of...

(AJ) Adipose tissue produces numerous adipokines, pro- and antiinflammatory cytokines and hormones which may influence the development of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and other comorbidities of the metabolic syndrome. The ability of adipose tissue to store lipids and thus protect other organs and tissues from ectopic lipid accumulation and development of insulin resistance (IR) is largely dependent on the adipogenic potential of preadipocytes. The amount and function of these cells may be the key factor in creating "healthy" adipose tissue or on the contrary "unhealthy" adipose tissue eventually leading to metabolic derangements. The regulation of the amount of body fat by converting preadipocytes into mature adipocytes may be crucial in the prevention and treatment of obesity and its comorbidities. One of the reasons for development of insulin resistance can be the inhibition of the differentiation process of preadipocytes into mature adipocytes with consequent ectopic lipid accumulation caused by the secretion of preadipocyte factor - 1 (Pref - 1). Pref - 1 has been discovered recently as a protein produced by preadipocytes but not by mature adipocytes. Pref - 1 is a member of the protein family sharing similarity with epidermal growth factors which regulate the differentiation of...