[ES] El complejo prefoldina (PFDc) participa en la proteostasis celular en eucariotas actuando como cochaperona de la chaperonina CTT. Este papel se ejerce principalmente en el citoplasma, donde contribuye al correcto plegamiento de las proteínas cliente, evitando así que se formen agregaciones y daño celular. Varios informes indican, sin embargo, que también juegan un papel en la regulación transcripcional en el núcleo en varias especies modelo. En este trabajo, hemos investigado cuán extendido es el papel de la PFD en los procesos nucleares al estudiar su interactoma y sus redes de coexpresión en levaduras, moscas y humanos. El análisis indica que pueden realizar una amplia y conservada variedad de funciones en procesos nucleares. La construcción del interactoma predicho para las PFD de Arabidopsis, basado en interacciones ortólogas, nos ha permitido identificar muchos putativos interactores de PFD que los vinculan a procesos no esperados, como la remodelación de la cromatina. Basados en este análisis, hemos investigado el papel de la PFD en la deposición de H2A.Z a través de su interacción con el complejo remodelador de la cromatina SWR1c. Nuestros resultados muestran que la PFD tienen un efecto positivo sobre SWR1c, lo que se refleja en defectos en la deposición de H2A.Z en cientos de genes en plántulas defectuosas en las actividades de PFD3 y PFD5. / [CA] El complex prefoldina (PFDc) participa a la proteostasis cel·lular en eucariotes actuant com co-xaperona de la xaperonina CTT. Aquest paper s'exerceix principalment en el citoplasma, on contribueix al correcte plegament de les proteïnes client, evitant així que es formen agregacions i dany cel·lular. Diversos informes indiquen, però, que també juguen un paper en la regulació transcripcional en el nucli en diverses espècies model. En aquest treball, hem investigat com d'estès és el paper de la PFD en els processos nuclears estudiant el seu interactoma i les seues xarxes de coexpressió en llevats, mosques i humans. L'anàlisi indica que poden realitzar una àmplia i conservada varietat de funcions en processos nuclears. La construcció de l'interactoma predit per a les PFD d'Arabidopsis, basat en interaccions ortòlegs, ens ha permès identificar molts interactors putatius de les PFDs que les vinculen a processos no esperats, com és la remodelació de la cromatina. Amb base en aquest anàlisi, hem investigat el paper de la PFD en la deposició d'H2A.Z a través de la seva interacció amb el complex remodelador de la cromatina SWR1c. Els nostres resultats mostren que les PFDs tenen un efecte positiu sobre SWR1c, que es reflecteix en defectes en la deposició de H2A.Z en centenars de gens en plàntules defectuoses en les activitats de PFD3 i PFD5 / [EN] The prefoldin complex (PFDc) participates in cellular proteostasis in eukaryotes by acting as cochaperone of the chaperonin CTT. This role is mainly exerted in the cytoplasm where it contributes to the correct folding of client proteins, thus preventing them to form aggregations and cellular damage. Several reports indicate, however, that they also play a role in transcriptional regulation in the nucleus in several model species. In this work, we have investigated how extended is the role of PFDs in nuclear processes by inspecting their interactome and their coexpression networks in yeast, fly, and humans. The analysis indicates that they may perform extensive, conserved functions in nuclear processes. The construction of the predicted interactome for Arabidopsis PFDs, based on the ortholog interactions, has allowed us to identify many putative PFD interactors linking them to unanticipated processes, such as chromatin remodeling. Based on this analysis, we have investigated the role of PFDs in H2A.Z deposition through their interaction with the chromatin remodeling complex SWR1c. Our results show that PFDs have a positive effect on SWR1c, which is reflected in defects in H2A.Z deposition in hundreds of genes in seedlings defective in PFD3 and PFD5 activities. / Esta Tesis doctoral ha sido posible gracias al contrato de formación de personal investigador ofrecido por la Universidad Politécnica de Valencia y a la financiación de Pedro J. Marí & Asociados. El proyecto al que pertenece este trabajo ha sido financiado por la Agencia Española de Investigación BIO2013-43184-P y BIO2016-79133-P / Marí Carmona, C. (2021). A role for prefoldin in H2A.Z deposition in Arabidopsis [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/167014

La chaperonine CCT/TriC tient un rôle central dans le maintien de la protéostase cellulaire. Elle compte parmi ses clientes un grand nombre de protéines impliquées de près ou de loin dans la régulation du cycle comme l’actine, la tubuline et la cycline E. afin de mieux comprendre l’implication de la CCT/TriC dans la cancérogenèse, nous avons quantifié, dans 18 lignées cellulaires tumorales, une lignée issue d’un tissu sain et un tissu sain, ses taux d’expression et son activité. Nos résultats indiquent que l’expression de la CCT/TriC n’est pas toujours corrélée à son activité. Nous avons dans un second temps, documenté l’expression de ces partenaires/modulateurs d’activité, préfoldine, PhLP3, Hop/p60, Hsp/c70 et leur influence sur son activité. Nos résultats montrent que l’activité de la CCT/TriC pourrait être régulée à travers les variations des niveaux d’expression de la préfoldine et/ ou Hsp/c 70. Enfin, nous avons montré que dans les cellules qui se divisent le plus lentement, l’activité de la CCT/TRiC est la plus faible. Ces observations montrent que les variations de l’activité de la CCT/TriC pourraient constituer un point de contrôle dans la prolifération cellulaire maligne. / The molecular chaperone CCT/TRiC plays a central role in maintaining cellular proteostasis. It mediates the folding of lot of proteins involved in cell cycle regulation as the major cytoskeletal proteins tubulins and actins and the oncoprotein cyclin E. To assess the involvement of CCT/TRiC in tumor genesis, we quantified its expression levels and activity in 18 cancer, one non-cancer human cell lines and a non-cancer human liver. We show that the expression levels of CCT/TRiC in cancer cell lines are higher than that in normal cells. However, CCT/TRiC activity does not always correlate with its expression levels. We therefore documented the expression levels of CCT/TRiC modulators and partners PhLP3, Hop/P60, prefoldin and Hsp/Hsc70. Our analysis reveals a functional interplay between molecular chaperones that might account for a precise modulation of CCT/TRiC activity in cell proliferation through changes in the cellular levels of prefoldin and/or Hsc/p70 and CCT/TRiC client protein availability. Finally, our study reveals that cells with the longest doubling time host the smallest CCT/TRiC activity suggesting that CCT/TRiC-mediated client protein folding constitutes a bottle-neck in cancer cell proliferation. Our observation and approaches bring novel insights in the role of CCT/TRiC-mediated protein folding machinery in cancer cell development.