Orientador: André Sampaio Pupo / Banca: Claudio Miguel da Costa Neto / Banca: Rosely Oliveira Godinho / Banca: Carlos Renato Tirapelli / Banca: Carlos Alan Candido Dias Junior / Resumo: Agonistas induzem ou estabilizam diferentes conformações de receptores com 7 domínios transmembrana (7TMRs) levando à modulação diferencial das atividades desses receptor. Este fenômeno é conhecido como eficácia colateral ou pluridimensional, seletividade funcional ou agonismo tendencioso. Este trabalho investigou se drogas comumente utilizadas como agonistas de 1-adrenoceptores (as feniletilaminas noradrenalina, dopamina, fenilefrina e metoxamina; e as imidazolinas A61603, oximetazolina e nafazolina) apresentam agonismo tendencioso para a via proteína Gq-mobilização de Ca2+ intracelular ([Ca2+]i) ou para a internalização dependente de -arrestina em 1A- ou 1B-adrenoceptores humanos em células HEK293. O agonismo tendencioso foi determinado pela comparação equimolar e quantificado pela comparação das "razões de transdução" /KA ou razões das "eficiências de acoplamento" . Os métodos quantitativos de análise do agonismo tendencioso apontaram perfis semelhantes de seletividade funcional em 1A- e 1B-adrenoceptores. Em 1A-adrenoceptores, a dopamina apresentou agonismo tendencioso para a internalização, enquanto que a fenilefrina e o A61603 foram tendenciosos para a mobilização de [Ca2+]i. Todas as imidazolinas investigadas foram agonistas tendenciosos na internalização de 1B-adrenoceptores. Houve repercussões funcionais do agonismo tendencioso observado, uma vez que a oximetazolina promoveu taquifilaxia tanto em respostas mediadas por 1B-adrenoceptores nativos do baço do rato quanto em 1B-adrenoceptores recombinantes humanos indicando que a sua capacidade de induzir internalização de receptores não é restrita a receptores recombinantes. Além disso, houve forte correlação entre os log(/KA) de agonistas de 1-adrenoceptores em receptores nativos do rato e humanos recombinantes / Abstract: Agonists induce or stabilize different conformations of 7 transmembrane domain receptors leading to differential modulation of receptor activities, a phenomenon known as collateral or pluridimentional efficacy, functional selectivity or biased agonism. This study investigates if some ligands commonly used as 1-adrenoceptors agonists (the phenylethylamines: noradrenaline, dopamine, phenylephrine and methoxamine; and the imidazolines: A61603, oxymetazoline and naphazoline) present biased signaling for Gq protein mediated intracellular calcium mobilization or -arrestin dependent receptor internalization in human recombinant 1A- and 1B-adrenoceptores expressed in HEK293 cells. The biased agonism was determined by equimolar comparison and quantified by transduction ratios (/KA) and coupling efficiency ratios (). Both methods for quantification of biased agonism discriminated similar profiles of functional selectivity in 1A- and 1B-adrenoceptores. In 1A-adrenoceptors, dopamine is biased for internalization, but phenylephrine and A61603 were biased for [Ca2+]i mobilization. On the other hand, all imidazolines were biased agonists for internalization of 1B-adrenoceptors. There are functional repercussions of the biased agonism presented by oxymetazoline, as this agonist induced tachyphylaxis in responses mediated by native 1B-adirenoceptors of the rat spleen and human recombinant 1B-adrenoceptors expressed in HEK293 cells, indicating that its ability to induce internalization is not restricted to recombinant receptors. In addition, there was a strong correlation between log(/KA) of 1-adrenoceptor agonists in rat native and human recombinant 1-adrenoceptors / Doutor

Orientador: Marlus Chorilli / Coorientador: Fernando Rogério Pavan / Banca: Nereide Stela Santos Magalhães / Banca: Andrei Leitão / Banca: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Rosangela Gonçalves Peccinini / Resumo: A tuberculose (TB) é a principal doença infecciosa de origem bacteriana no mundo, levando anualmente à morte de milhares de pessoas e ocasionando prejuízos econômicos globais de aproximadamente 12 bilhões de dólares ao ano. Apenas um fármaco foi desenvolvido contra cepas multirresistentes desde 1960 (bedaquilina) e o surgimento de casos de TB multi-fármaco-resistente faz com que o tratamento atual seja ineficaz. A rifampicina (RIF) é um fármaco de primeira escolha usada no tratamento da TB utilizado desde 1966. Normalmente, este fármaco é administrado pela via oral, ficando assim susceptível à metabolização pré-sistêmica e interações medicamentosas com outros fármacos, o que reduz significativamente seus níveis séricos e de outros fármacos, podendo diminuir a eficácia do tratamento e aumentar o risco de resistências. Assim, o emprego de sistemas de liberação nanoestruturados e de vias alternativas de administração podem ser estratégias atraentes para a administração de RIF. A via nasal tem recebido especial atenção como rota promissora para liberação sistêmica de fármacos, uma vez que apresenta epitélio com numerosas microvilosidades e grande área de superfície, o que facilita a absorção de fármacos. Além disto, a anatomia da cavidade nasal oferece entrada para o Sistema Nervoso Central (SNC), aspecto extremamente interessante para casos de tuberculose meníngea. Dentre os sistemas nanoestruturados promissores para incorporação de RIF objetivando administração nasal, destacam-... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Tuberculosis (TB) is the world's leading bacterial infectious disease, causing thousands of people to die every year and causing global economic damage of about $ 12 billion a year. Only one drug has been developed against multiresistant strains since 1960 (bedaquilin) and the emergence of multidrug-resistant TB cases makes the current treatment ineffective. Rifampicin (RIF) is a first-line drug used in the treatment of TB used since 1966. This drug is commonly administered orally, thus being susceptible to pre-systemic metabolism and drug interactions with other drugs, which significantly reduces its serum levels and other drugs and may decrease the effectiveness of treatment and increase the risk of resistance. Thus, the use of nanostructured delivery systems and alternative routes of administration may be attractive strategies for administration of RIF. The nasal route has received special attention as a promising route for systemic drug delivery, since it presents epithelium with numerous microvilli and large surface area, which facilitates the absorption of drugs. In addition, the anatomy of the nasal cavity provides access to the Central Nervous System (CNS), an extremely interesting aspect for cases of meningeal tuberculosis. Among the promising nanostructured systems for the incorporation of RIF for nasal administration, we highlight the mucoadhesive liquid crystal systems. Due to the high viscosity of some domains of these systems, they can promote the fixation of the formulation at a desired site of action after administration and in situ formation, which may be of interest for the administration of RIF, in order to increase its fixation in the region nasal, facilitating its systemic absorption and interface with the CNS. Thus, the objective of this work was... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Antonio de Queiroz Neto / Banca: Guilherme de Camargo Ferraz / Banca: Antonio Raphael Teixeira Neto / Resumo: O estudo objetivou avaliar a segurança da administração oral da dose terapêutica do firocoxib por 14 dias em equinos saudáveis. Foram utilizados 9 equinos, 4 machos e 5 fêmeas, com peso médio de 405±31 Kg e idade média 11±3 anos que receberam uma vez ao dia, 0,1mg/kg de firocoxib. Hemograma, avaliação dos parâmetros de coagulação e bioquímicos séricos e urinálise foram realizados antes do início do tratamento (D1), após 7 e 14 dias de tratamento (D7 e D14) e 7 dias após o final do tratamento (D21). Foi realizado exame gastroscópico 1 dia antes do início do tratamento (D0) e dois dias após a última coleta de dados. O número de leucócitos diminuiu na avaliação do D14 em relação ao D1, voltando aos valores basais no D21- 7 dias após o final do tratamento. A concentração de hemoglobina aumentou nos momentos D14 e D21 em relação ao do D1. A concentração plasmática de fibrinogênio aumentou no momento D21 em relação a D7 e D14. O tempo de tromboplastina parcial ativada e o tempo de protrombina aumentaram em D7 e D14 e D21 quando comparadas as médias em relação à média do D1. A contagem de plaquetas diminuiu nas avaliações em D7, D14 e D21 em relação ao momento D1. A atividade sérica da aspartato aminotranferase aumentou no D14 em relação ao D1. A atividade sérica da fosfatase alcalina aumentou nos momentos D7 e D14 em relação ao D1. A concentração de ureia diminuiu no D14 em relação ao D1. A creatinina se manteve estável no período de tratamento porém, no D21 apresentou diminuição em relação a D1, D7 e D14. A atividade sérica da gama glutamiltranferase diminuiu no D21 quando comparada ao D14, mas não houve diminuição em relação ao D1 e ao D7. Não foram observadas alterações na urinálise e no exame gastroscópico. Conclui-se que a administração do firocoxib em equinos é segura uma vez... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The study aimed to evaluate the safety of oral administration of the therapeutic dose of firocoxib for 14 days in healthy horses. Were used 9 horses, 4 males and 5 females, with a mean weight of 405 ± 31 kg and an average age 11 ± 3 years who received once a day orally 0.1 mg/kg firocoxib. CBC, evaluation of coagulation parameters and serum biochemical and urinalysis were performed before the initiation of treatment (D1) after 7 and 14 days of treatment (D7 and D14) and 7 days after end of treatment (D21). Gastroscopic examination was conducted 1 day prior to initiation of treatment (D0) and two days after the last data collection. The number of leukocytes decreased in evaluating the relative D14 to D1, returning to baseline at D21-7 days after end of treatment. The hemoglobin concentration increased during times D14 and D21 in relation to the D1. The plasma concentration of fibrinogen increased when compared to D7 D21 and D14. The activated partial thromboplastin time and prothrombin time increased at D7 and D14 and D21 compared the averages from the average of D1. Platelet count decreased in assessments in D7, D14 and D21 compared to D0 moment. Serum activity of aspartate aminotranferase increased in D14 compared to D1. The serum alkaline phosphatase activity increased in times D7 and D14 compared to D1. The concentration of urea has decreased compared to the D14 D1. Creatinine remained stable during treatment but showed a decrease in D21 compared to D1, D7 and D14. Serum activity of gamma glutamyltranferase decreased when compared to the D21 D14, but no decrease from D1 and D7. No changes were observed in the gastroscopic examination and urinalysis. It is concluded that administration of firocoxib is safe in horses since it was not able to promote the appearance of adverse effects, allowing... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre