Yes / Solid urea is the largest nitrogen fertilizer product which is produced in two forms of granules and prills. Although the chemical properties of both prills and granules remain similar, their different physical and mechanical properties are distinguishable and make them suitable for different application either as fertilizer or raw materials for chemical industry. The objective of this work is to analyses physical and mechanical properties of urea granules produced in two different plants in Malaysia using fluidized bed process and compare them with the imported urea prills to the country; hence make a process-product relationship for urea finishing processes. Results of size distribution of the samples show that the most of the granules fall in the size range between 2.82 and 3.06 mm, whereas the prills size is around 1.65 mm. Strength measurement using side crushing test also shows that the prills with the average failure load of 3.80 N remain significantly weaker than the granules with failure load of 10-17 N. Strength distribution of the particles also shows that a more uniform strength distribution is observed for the prills than the granules. It is concluded that the urea prilling process is the finishing process which produces the weaker and the more uniform size and strength of the particles than the fluidized-bed granulation process.

Le travail de recherche mené au cours de cette thèse a été effectué dans le cadre d’une collaboration industrielle et a porté sur la technologie de prilling et le développement de microparticules lipidiques par cette technique originale. La première partie de ce travail a consisté à sélectionner des excipients lipidiques puis à étudier leurs comportements lors des deux grandes étapes du procédé : la formation de la goutte par rupture vibrante et la cristallisation par refroidissement brutal dans la tour de prilling. Ces études ont permis de mettre en évidence des paramètres clés pour la réussite du procédé et donc pour la qualité du produit fini : la viscosité et les propriétés thermiques et structurales des lipides. Ces paramètres devront donc faire l’objet d’une étude systématique avant d’envisager leur application à la technologie de prilling. La seconde partie de ce travail concerne la formulation de trois molécules actives par prilling : le Kétoprofène, la Dronédarone et la Fexofénadine. Ces trois exemples ont permis d’illustrer différents modes d’incorporation du principe actif dans le procédé et leurs problématiques associées : la fusion, la solubilisation ou la mise en suspension d’un principe actif dans les excipients fondus. / This work was conducted within the framework of an industrial collaboration and focused on the prilling technology and the development of lipid microparticles by this original technique.The first part of this work was to select lipid excipients and to study their behavior in the two main steps of the process: the droplet’s formation by vibrating nozzle and the droplet’s crystallization by quenching in the prilling tower. These studies highlight the critical key parameters involves in the success of the process and therefore the quality of the final product: viscosity and thermal and structural properties of lipids. These parameters should be therefore systematically studied before considering their application to technology prilling.The second part of this work concerns the formulation of three active molecules by prilling: Ketoprofen, Dronedarone and Fexofenadine. These three examples were used to illustrate different ways of incorporating the active ingredient in the process and their associated problems: the melting, the solubilisation and the suspension of active molecules in melted lipids.

No / A computational fluid dynamics (CFD) model is used to investigate the droplet formation and deformation under the influence of different parameters. Droplet breakup phenomenon depends on several factors such as viscosity, velocity, pressure difference, and geometry. The most important parameter for droplet breakup is the Weber number (We) which is the ratio of disrupting aerodynamics forces to the surface tension forces. Volume of fluid (VOF) model is used in present work to simulate the droplet breakup. This work presents the effect of liquid velocity, viscosity, and orifice diameters on droplet formation and breakup.

No / In this paper, a model for urea prilling tower with co-current flow of cooling air and urea prills (particles) is presented. The process is modelled by simultaneous solution of the differential equations for hydrodynamics, heat and mass transfer between the air and prills. The process variables such as temperature, absolute and relative humidity of air along the height of the tower were obtained from this model. Temperature and moisture distribution of urea prills and their radial and vertical velocities were also calculated. The results of the present model were compared with the counter-current operation model available in the literature. The simulation results show that heat transfer performance for co-current operation is significantly less than that of the counter-current scenario. This is more pronounced for small prills, i.e. 1.0 mm than that of the large prills. The advantage of the model is that it can be used to investigate influence of operating parameters on efficiency of the co-current process. This also helps us to set the process control strategies for design and quality control purposes of the process.

No / A comprehensive study of the internal flow field for the prilling application in a perforated rotating bucket has been carried out. Computational Fluid Dynamics (CFD) is used to investigate the flow field of urea melt inside the perforated rotating bucket. The bucket is mounted at the top of the prilling tower. In prilling process, urea melt is sprayed by the perforated rotating bucket to produce the urea droplets, which falls down due to gravity. These drops fall down through a cooling medium and solidify into prills. The velocity field in the bucket is very important to study, as it has great effect on the heat and mass transfer performance in prilling process. ANSYS 14.0 CFD package is used to simulate and Design Modeler and Catia V5 are used for geometrical model of the perforated prilling bucket. Velocity distribution on different planes are obtained and discussed.

La régénération tissulaire est une voie prometteuse de thérapie dans le cadre des maladies dégénératives. Dans ce but sont conçus les microcarriers pharmacologiquement actifs (PAM). Ce sont des microsphères fournissant un environnement adéquat à la survie et la différenciation de cellules souches par la libération d’un facteur de croissance protéique encapsulé.Pour potentialiser l’intérêt des PAM, les microsphères doivent (1) permettre la libération complète et prolongée de la protéine (2) être formulées sans solvant halogéné par un procédé transposable à l’échelle pilote.Deux stratégies sont menées afin d’améliorer la stabilité et la libération de la protéine. La première consiste à utiliser de nouveaux additifs. Une étude bibliographique révèle le potentiel d’additifs protéiques ; leur application a permis d’augmenter significativement l’activité biologique de la protéine libérée. La seconde stratégie consiste à moduler la matrice de copolymère PLGAP188-PLGA. La modification de ses propriétés physicochimiques (Mw, hydrophobie…) a permis d’accéder à la compréhension de la structure des microsphères et d’obtenir une libération continue.Le développement du procédé de fabrication des microsphères sans solvant toxique associe la technique du prilling avec le glycofurol comme solvant. Cette combinaison se heurte à de nombreux verrous technologiques. La mise au point du procédé a été réalisée à l’aide de plans d’expériences. Ils ont conduit à la production de particules grâce à la modélisation des propriétés physicochimiques du milieu de réception et à la prise en compte des différents paramètres du procédé. / Pharmacologically active microcarriers (PAM) have been developed as innovative tools for tissue regeneration. This microspherical platform provided an environment for the survival and the differentiation of stem cells through the release of encapsulated protein growth factor. To improve the therapeutic efficacy of the PAM, the microspheres have to (1) provide the full and sustained release of the protein (2) be formulated without halogenated solvent by a process with an easy scale-up. The protein release has been studied through two strategies. The first one was to look for a preservation of the biological activity of the protein during the release. A literature review highlighted protein additives. Some of them were incorporated into the microspheres and increased significantly the protein release. The second one was the modulation of the matrix copolymer PLGAP188-PLGA. The modification of its properties (MW,hydrophobicity) permitted to reach a continuous release and to understand the structure of the microspheres. The prilling technique and the use of glycofurol provide an easy transferable process without toxic solvent. Experimental designs were performed to overcome the technological barriers. Through the modeling the physicochemical properties of the reception medium and the study of the process parameters, the formulation has been improved to produce acceptable particles.

Le travail de recherche mené au cours de cette thèse a été effectué dans le cadre d’une collaboration industrielle et a porté sur l’étude des caractéristiques physico-chimiques d’une matrice lipidique à libération prolongée. L’originalité de cette dernière tient à sa forme galénique, des microsphères calibrées d’environ 400 µm de diamètre, fabriquées par procédé de prilling puis conditionnées en sachets.Les caractérisations entreprises au cours de cette thèse ont été menées progressivement en partant de l’étude du comportement thermique individuel des constituants (excipients lipidiques et principe actif), puis de leurs mélanges pour définir les conditions d’existence et les caractéristiques structurales des phases solides qu’ils engendrent, notamment lors du prilling. Plusieurs diagrammes d’état partiels ont été construits pour permettre de cerner l’organisation de la matrice formant le produit fini et disposer de leviers fiables pour corriger d’éventuelles déviations du procédé de fabrication. Cette analyse était également indispensable pour décrire précisément le processus de libération du principe actif et en déterminer les paramètres cinétiques. / The research conducted in this thesis, during an industrial collaboration, is focused on the study of physicochemical characteristics of a sustained release lipid matrix. The originality of this matrix is its dosage form, microspheres of 400 microns in diameter, manufactured by a prilling process and packaged in stick-packs.The characterizations conducted during this thesis have been carried out gradually starting from the study of the thermal behavior of individual components (lipidic excipients and drug) and their mixtures to define the phase formation conditions and the structural characteristics of the solid phases generated, especially during the prilling process. Partial phase diagrams were constructed to understand the final product matrix organization and to identify actions to correct any deviations in the process. This analysis was also needed to accurately describe the drug release mechanism and to determine the kinetic parameters.

Ce travail de thèse s’articule autour de la génération et de la caractérisation de capsules d’organo-hydrogel ou simplement bi-gels, obtenues par la technologie du prilling et destinées à la délivrance contrôlée d’un principe actif (P.A), après administration par voie orale. L’Efavirenz (EFV), un antirétroviral utilisé dans le traitement du VIH/Sida, a été le P.A utilisé comme modèle de molécule de faible solubilité dans l’eau. Il a été dissous dans l’organogel composé d’huile de tournesol et d’acide 12-hydroxystéarique (12-HSA). L’organogel a été caractérisé par sa température de transition de phase sol-gel-sol. Et la thermoréversibilité caractéristique de cet organogel n’a pas changé avec l’introduction de l’EFV. Pour la caractérisation des organogels comme véhicule de P.A, ils ont été produits à deux températures (5°C et 25 °C) et avec deux concentrations de 12-HSA (5% et 20%). Pour les essais de libération de l’EFV deux milieux de dissolution ont été utilisés (pH 1,2 et 6,8) avec et sans enzymes. Le profil de libération de l’EFV à partir de capsules bi-gels (2500 à3000 μm de diamètre) est essentiellement lié à la quantité d’organogélifiant dans le coeur, à la présence de la membrane d’alginate et à l’état physique de cette membrane (hydratée ou sèche). Une réduction de 50% a pu être observée à pH acide en présence de la membrane externe. A pH acide la libération est plus lente qu’à pH 6,8, quand la membrane perd sa fonction protectrice et le coeur organogel passe à régler la libération. Deux mécanismes de relargage sont observés : l’érosion et la diffusion, expliqués par le modèle de Korsmeyer-Peppas. / This thesis focuses on the generation and characterization of organo-hydrogel capsules (bigels), manufactured by prilling technology for controlled drug delivery after oral administration. Efavirenz (EFV), an antiretroviral medications used to treat HIV/AIDS, is the active pharmaceutical ingredient (API) used as a model molecule of low solubility in water. It was dissolved in the organogel, which is compound of sunflower oil and 12-hydroxystearic acid (12-HSA). The organogel was characterized by its phase transition temperature sol-gel-sol. The typical thermoreversibility of this organogel has not changed with introduction of EFV. The organogels were produced at two temperatures (5 °C and 25 °C) and with two concentrations of 12-HSA (5% and 20%) for being characterized as an API vehicle. Two dissolution media were used with and without enzymes (pH 1.2 and 6.8), for EFV release quantification. The EFV release profile from bi-gels capsules (diameter from 2500 to 3000 μm) is essentially related to the amount of organogelator in their core, to the presence of the alginate membrane and to the state physics of this membrane (hydrated or dry). The release of EFV has reduced 50% at acid pH in the presence of the external membrane. In simulated gastric fluid, the release is slower than at pH 6.8 (simulated intestinal fluid). In the intestine, the membrane loses its protective function and the organogel’s core begins to control the release of EFV. Two release mechanisms are observed: erosion and diffusion, which can be explained by the Korsmeyer-Peppas model.