Orientador: José Roberto Guimarães / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Civil, Arquitetura e Urbanismo / Made available in DSpace on 2018-08-27T20:18:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_AmandaMarchiDuartede_M.pdf: 2576445 bytes, checksum: b72f8b00f5d7ccd5b5b4282cff3876ce (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O antimicrobiano lomefloxacina (LOM) foi detectado em matrizes aquosas em vários países. Sua introdução contínua no ambiente pode apresentar risco potencial para organismos aquáticos e terrestres, devido à presença de atividade antimicrobiana. A fim de degradar a LOM e outros contaminantes emergentes, utiliza-se os processos oxidativos avançados (UV/H2O2, O3 em pH 11) devido à geração de radicais hidroxila altamente reativos e não seletivos. O objetivo deste estudo foi avaliar a degradação da LOM por fotólise, peroxidação, peroxidação assistida por radiação ultravioleta e ozonização em diferentes valores de pH, além de avaliar a atividade antimicrobiana residual, a toxicidade aguda e também identificar e sugerir os produtos formados durante os processos de degradação. Soluções de 500 ?g L-1 de LOM foram submetidas aos processos fotolítico (? = 254 nm), peroxidação (CH2O2 = 0,335; 1,675 e 6,77 mmol L-1); UV/H2O2 (CH2O2 de 0,067 a 6,77 mmol L-1) e ozonização (Dose O3 = 5,5 a 54,34 mg L-1) em diferentes valores de pH (3, 7 e 11). Após ensaio de degradação em escala laboratorial, realizou-se a extração em fase sólida e injeção em HPLC para avaliar o percentual de degradação. Foram avaliadas também a remoção da atividade antimicrobiana, com o organismo-teste Escherichia coli K12 (ATCC 23716), e a toxicidade com o organismo-teste Vibrio fischeri (Microtox). Com os resultados do presente trabalho foi possível sugerir que a peroxidação foi ineficaz para a degradação da lomefloxacina: menos que 15% da concentração do fármaco foi reduzida, mesmo após rtempo de ensaio (60 minutos); esse processo também foi ineficaz na redução da atividade antimicrobiana. Ambos os processos de fotólise e UV/H2O2 foram capazes de degradar mais de 95% de LOM em 60 minutos (Dose de radiação = 5267 mJ cm-2). Em relação à degradação da LOM, não se observou diferença quando utilizado UV (95,7%) ou UV/H2O2 (concentração de H2O2 variando de 0,067 a 6,77 mmol L-1) (96,9%). No entanto, o processo UV/H2O2 com 6,77 mmol L-1 de H2O2 foi o mais eficaz na redução da atividade antimicrobiana (96,3%). Em todos os processos avaliados, não foi verificado a remoção completa da atividade antimicrobiana. A ozonização em pH 3 apresentou eficiência quanto à degradação, redução da atividade antimicrobiana e, principalmente da toxicidade aguda, sendo a inibição da V. fischeri de 12,8%. Em todos os processos observou-se incremento na toxicidade, sugerindo a formação de produtos intermediários de degradação mais tóxicos que o composto original. Os processos avaliados demonstraram alto potencial para serem incorporados ou utilizados em estações de tratamento de água que contenham a LOM e/ou compostos químicos emergentes / Abstract: The antimicrobial drug lomefloxacin (LOM) has been detected in the aqueous matrices in several countries. Its continuous introduction into the environment is a potential risk to aquatic and terrestrial organisms due to the presence of antimicrobial activity. Advanced oxidation processes (UV/H2O2, O3 pH 11) due to hydroxyl radicals that were highly reactive and non-selective were used to degrade emerging contaminants and were evaluated to degraded LOM aqueous solutions. The aim of this study was to evaluate the degradation of LOM by photolysis, peroxidation, peroxidation assisted by ultraviolet radiation and ozonation at different pH values; moreover, the residual antimicrobial activity, the acute toxicity, and the degradation byproducts formed during degradation processes were evaluated. Aqueous solutions of 500 ?g L-1 LOM were underwent to UV radiation (? = 254 nm), peroxidation (CH2O2 = 0.335; 1.675 e 6.77 mmol L-1), UV/H2O2 (CH2O2 0.067 to 6.77 mmol L-1) and the ozonation (Dose O3 = 5.5 to 54.34 mg L-1) at different pH values (3, 7 and 11). LOM degradation was evaluated by high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection. Samples were prepared prior to measurements by solid phase extraction (SPE). Antimicrobial activity was determined by evaluating growth inhibition of Escherichia coli K12 (ATCC 23716) and the acute toxicity of Vibrio fischeri test organism (Microtox). Peroxidation did not effectively degrade LOM, reducing less than 15% of the initial drug concentration (500 ?g L-1) after 60 min of testing; this process was also ineffective to reduce antimicrobial activity. Both photolysis and UV/H2O2 (6.7 10-2 mmol L-1 H2O2) were able to degrade more than 95% of LOM in 60 min of testing (radiation dose = 5267 mJ cm-2). However, the UV/ H2O2 (CH2O2 = 6.77 mmol L-1) was more effective to reduce the antimicrobial activity (96.3%). Antimicrobial activity of the solutions was not totally eliminated in any of the processes evaluated. The ozonation at pH 3 was efficient to degradation, reduction of antimicrobial activity and, especially of acute toxicity, with an inhibition of 12.8% of V. fischeri. In all cases there was an increase in toxicity, suggesting the formation of toxic intermediates more degradation than the parent compound. The evaluated processes showed high potential to be incorporated or used in water treatment plants that contain the LOM and/or emerging contaminants / Mestrado / Saneamento e Ambiente / Mestra em Engenharia Civil

O estudo das propriedades físico-químicas é essencial na fase de otimização e desenvolvimento de substâncias bioativas. A lipofilia e a estabilidade química de candidatos a fármacos são extremamente importantes e devem ser determinadas nas fases iniciais da descoberta de fármacos. A determinação da lipofilia dos compostos bioativos foi feita utilizando Membrana Artificial Imobilizada (IAM) para obtenção do logKw. Já a bioanálise qualitativa da estabilidade química de algumas substâncias em meio de cultura foi estudada utilizando um sistema RP-HPLC-MS com fonte de ionização eletrospray e analisador ion trap. Estruturas químicas de dipeptidil nitrilas foram sintetizadas pelo grupo tendo como alvo a inibição de cisteíno proteases a fim de combater a Doença de Chagas e alguns tipos de carcinomas. O trabalho foi realizado a fim de expandir as análises para uma série de derivados do NEQ0409 de forma que foi estabelecido um mapa com aumento da lipofilia de acordo com as modificações estruturais nas substâncias. Desta maneira foi possível obter uma relação estrutura-propriedade (SPR), além da análise do perfil de degradação e/ou estabilidade de algumas das substâncias de interesse, demonstrando que as substâncias analisadas apresentam potencial para continuarem na fase de desenvolvimento. / The study of physicochemical properties is essential in the optimization and development phases of bioactive substances. The lipophilicity and chemical stability of drug candidates are extremely important and should be determined in the initial steps of the drug discovery program. Therefore, the determination of the lipophilicity of the bioactive compounds was done using immobilized artificial membrane (IAM) to obtain logKw. Furthermore, the qualitative bioanalysis of the chemical stability of some substances in culture medium was studied using a RP-HPLC-MS system with electrotropray ionization source and ion trap analyzer. A series of dipeptidyl nitriles was synthesized by the group aiming to inhibit cysteine proteases as an alternative therapeutic approach for Chagas disease and some types of carcinomas. The work was carried out to expand the analyses for a series of derivatives of NEQ0409, so that a map of dipeptidyl nitriles with higher lipophilic characteristics was established according to the substituents of the new compounds. In this way, it was possible to obtain a structure-property relationship (SPR), besides the analysis of the degradation and/or stability profile of some of the substances of interest. All-in-all, these results suggest that dipeptidyl nitrile derivatives are potential candidates for further development.

O estudo das propriedades físico-químicas é essencial na fase de otimização e desenvolvimento de substâncias bioativas. A lipofilia e a estabilidade química de candidatos a fármacos são extremamente importantes e devem ser determinadas nas fases iniciais da descoberta de fármacos. A determinação da lipofilia dos compostos bioativos foi feita utilizando Membrana Artificial Imobilizada (IAM) para obtenção do logKw. Já a bioanálise qualitativa da estabilidade química de algumas substâncias em meio de cultura foi estudada utilizando um sistema RP-HPLC-MS com fonte de ionização eletrospray e analisador ion trap. Estruturas químicas de dipeptidil nitrilas foram sintetizadas pelo grupo tendo como alvo a inibição de cisteíno proteases a fim de combater a Doença de Chagas e alguns tipos de carcinomas. O trabalho foi realizado a fim de expandir as análises para uma série de derivados do NEQ0409 de forma que foi estabelecido um mapa com aumento da lipofilia de acordo com as modificações estruturais nas substâncias. Desta maneira foi possível obter uma relação estrutura-propriedade (SPR), além da análise do perfil de degradação e/ou estabilidade de algumas das substâncias de interesse, demonstrando que as substâncias analisadas apresentam potencial para continuarem na fase de desenvolvimento. / The study of physicochemical properties is essential in the optimization and development phases of bioactive substances. The lipophilicity and chemical stability of drug candidates are extremely important and should be determined in the initial steps of the drug discovery program. Therefore, the determination of the lipophilicity of the bioactive compounds was done using immobilized artificial membrane (IAM) to obtain logKw. Furthermore, the qualitative bioanalysis of the chemical stability of some substances in culture medium was studied using a RP-HPLC-MS system with electrotropray ionization source and ion trap analyzer. A series of dipeptidyl nitriles was synthesized by the group aiming to inhibit cysteine proteases as an alternative therapeutic approach for Chagas disease and some types of carcinomas. The work was carried out to expand the analyses for a series of derivatives of NEQ0409, so that a map of dipeptidyl nitriles with higher lipophilic characteristics was established according to the substituents of the new compounds. In this way, it was possible to obtain a structure-property relationship (SPR), besides the analysis of the degradation and/or stability profile of some of the substances of interest. All-in-all, these results suggest that dipeptidyl nitrile derivatives are potential candidates for further development.

Orientador: Alviclér Magalhães / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T01:53:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Isler_AnaCristina_M.pdf: 9031624 bytes, checksum: 46ef4af84056b43b2f82f7756c9e1ae7 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A degradação forçada ou teste de estresse é uma boa estratégia para demonstrar as rotas de degradação e os produtos formados durante a estocagem do fármaco ou do produto formulado. O principal objetivo desse teste é demonstrar a especificidade dos métodos indicativos de estabilidade. Tratam-se de ensaios que visam desafiar e confirmar a especificidade e seletividade da metodologia analítica empregada na quantificação do princípio ativo presente no medicamento e na manutenção dessas característica ao longo do estudo de estabilidade. É comum o emprego de métodos cromatográficos na indústria farmacêutica para análise de impurezas que trabalham através da co injeção de padrões de referência. Esta é uma tarefa simples quando se tratam de produtos de degradação conhecidos e disponíveis em suas formas puras. Entretanto, quando se trata de um medicamento novo, com perfil de degradação ainda não estabelecido, a técnica de ressonância magnética nuclear (RMN) pode facilitar essa investigação por sua versatilidade em relação aos meios utilizados nas análises e ao preparo da amostra. Considerando que o meio reacional de degradação de um fármaco deve consistir de uma mistura de compostos, esse trabalho foi realizado na tentativa de elucidar estruturalmente o fármaco Rosuvastatina e seus produtos de degradação em diferentes meios de reação, resolvendo sempre que possível e necessário o problema de sobreposição de sinais, através de espectros bidimensionais e sequências de pulso para detecção seletiva, aumentando a sensibilidade e resolução espectral / Abstract: Forced degradation or stress testing is a good strategy to show the routes of degradation and products formed during storage of the drug or the formulated product. The main objective of this test is to demonstrate the specificity of indicative methods of stability. These are tests that aim to challenge and confirm the specificity and selectivity of the analytical methodology used to quantify the active ingredient present in the product and maintenance of the characteristic along the stability study. It is common to use chromatographic methods in the pharmaceutical industry for the analysis of impurities working through co injection of assay standards. This is a simple task when dealing with known and available degradation products in their pure forms. However, when it comes to a new product with degradation profile is not yet established, the technique of nuclear magnetic resonance (NMR) can facilitate such research for their versatility on the resources used in the analysis and sample preparation. Whereas the reaction medium of degradation of a drug should consist of a mixture of compounds, this work was undertaken in an attempt to elucidate the structural of rosuvastatin drug degradation products in different reaction media, whenever was possible and necessary two-dimensional spectra and pulse sequences with selective detection were used to solve the problem of overlapping signals, increase sensitivity and spectral resolution / Mestrado / Quimica Organica / Mestra em Química