La restriction de croissance intrautérine (RCIU) est associée à l’apparition de maladies à l’âge adulte et le phénotype de la condition pathologique peut être différent selon le sexe. Notre laboratoire a développé un modèle de RCIU chez le rat en administrant une diète faible en sodium lors du dernier tiers de la gestation entraînant une réduction de l’expansion volémique maternelle et de la perfusion utéroplacentaire. L'activité rénine et la concentration d'aldostérone plasmatique sont augmentées chez la mère et les foetus RCIU. Antérieurement, notre laboratoire a démontré une augmentation de l’expression génique et protéique rénale de la Na+-K+-ATPase-α1 uniquement chez les foetus femelles RCIU. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la diminution du volume circulant chez la rate gestante entraîne une augmentation et une expression différentielle, selon le sexe, des éléments de la cascade de signalisation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) dans les reins de foetus RCIU. L’expression des gènes est réalisée par qRT-PCR et celle des protéines par immunobuvardage de type Western. Bien que les résultats démontrent que la transcription génique de SGK1, α-ENaC et GILZ soit augmentée dans les reins de foetus RCIU, l’expression protéique de SGK1, pSGK1(Thr 256) et α-ENaC est similaire à celle des témoins. La protéine GILZ est indétectable. Pour CNKSR3, aucune différence de l’ARNm ou de la protéine n’a été observée entre les deux groupes. Par contre, même si l’expression génique du MR n’est pas différente, l’expression protéique est diminuée chez les RCIU. Aucun effet du sexe n’a été observé. En conclusion, l’augmentation d'aldostérone plasmatique chez les foetus ayant subi une RCIU stimule la transcription des gènes associés à la voie de réabsorption sodique, mais la quantité protéique demeure inchangée. Ceci suggère qu’il peut avoir des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle ou une dégradation accélérée des protéines. Malgré la pertinence du sexe dans le développement de maladies, le sexe n’influence pas l’expression des composantes de la voie de rétention sodique chez le foetus. Il serait important de suivre cette voie en fonction de l’âge et de corréler les expressions génique et protéique avec l’apparition de maladies. / Intrauterine growth restriction (IUGR) contributes to the development of diseases in adulthood, of which some are influenced by sex. Our laboratory has developed an IUGR model in the rat by administering a low-sodium diet during the last third of gestation which leads to a reduced volume expansion and uteroplacental perfusion. Plasma renin activity (PRA) and aldosterone concentration are increased in IUGR dams and foetuses. Previously, our laboratory has shown that gene and protein expression of Na+-K+-ATPase-α1 was increased solely in female IUGR kidneys. Therefore, we hypothesize that the reduced maternal volume will result in an increase and differential expression, influenced by foetal sex, of elements from the mineralocorticoid receptor (MR) pathway. Gene expression is determined by qRT-PCR and for protein, Western blotting is performed. Although results show that gene expression of SGK1, α-ENaC and GILZ is increased in IUGR foetal kidneys, protein expression for SGK1, pSGK1 (Thr256), and α-ENaC is similar to controls. GILZ protein is not detected. For CNKSR3, no difference in mRNA or protein expression is observed between the groups. Gene expression of MR is unchanged, while its protein expression is decreased in IUGR foetuses. In conclusion, the increase in plasma aldosterone in IUGR foetuses stimulates gene transcription of several components of the sodium reabsorption pathway without affecting protein expression. These results suggest that there may be post-transcriptional regulation or a higher protein turnover. Despite the importance of biological sex in the development of disease, it did not affect the expression of elements from the sodium reabsorption pathway in the foetus. It would be important to verify this same pathway in animals of different ages to correlate gene and protein expression with the appearance of diseases.

Une altération du métabolisme de l'homocystéine constitue un facteur de risque pour la survenue des maladies neurodégénératives. Par ailleurs, alors que les effets délétères d'une hypoxie néonatale sévère sont bien connus, il a été récemment montré qu'un épisode hypoxique modéré exerçait une neuroprotection via une stimulation de la neurogenèse. Notre objectif fut l'étude des conséquences cérébrales d'une carence précoce en donneurs de méthyles (folates, vitamine B12) combinée ou non à une stimulation hypoxie modérée. Un modèle in vivo de rats nés de mères carencées en donneurs de méthyles fut utilisé. Il a été étudié les mécanismes impliqués dans un modèle de progéniteurs neuronaux carencés. Les résultats ont montré des atteintes de l'intégrité tissulaire et fonctionnelle de l'hippocampe et du cervelet associée à des déficits comportementaux, à différents stades de la vie chez les animaux carencés malgré le retour à une alimentation standard au sevrage. Ces perturbations sont liées aux processus épigénétiques et à l'homocystéinylation de protéines neuronales. De plus, un dimorphisme sexuel est apparu en lien avec le récepteur nucléaire ER alpha. La neurogenèse issue de l'hypoxie a engendré des conséquences bénéfiques à long terme sur le vieillissement cérébral des rats mâles, avec un maintien de l'intégrité hippocampique. Enfin, la combinaison de la carence et de l'hypoxie, a montré que le conditionnement hypoxique améliorait le devenir tissulaire et fonctionnel du cerveau des animaux carencés. Les mécanismes clés surviendraient au cours de périodes critiques de maturation des différentes structures cérébrales, soulignant l'importance des processus de la programmation foetale / The alteration of homocysteine metabolism has been shown to constitute a risk factor for neurodegenerative diseases. Furthermore, whereas deleterious effects of severe neonatal hypoxia have been well documented, it was shown that a moderate episode of hypoxia can exert a neuroprotection with neurogenesis stimulation. Our main goal was to study the consequences on the brain of an early deficiency of methyl donors (folate, vitamin B12) with or without a hypoxia-related stimulation of neurogenesis. The effects of deficiency were investigated in rats born from dams fed a deficient diet until weaning. In vitro neuroprogenitors were additionally used for the study of cell mechanisms involved. Data showed alterations of tissue integrity in the hippocampus and the cerebellum, with associated behavioural deficits at various ages, despite a return to normal diet at weaning. Brain alterations were shown to be mainly related to epigenetic mechanisms and to homocysteinylation of specific neuronal proteins. Moreover, a sexual dimorphism was depicted, with the participation of ER alpha receptor. Neurogenesis induced in germinative zones by a brief neonatal hypoxia led to long term beneficial effects on brain aging in male rats, with preserved hippocampus integrity, in terms of cell density, synaptic plasticity, and related cognitive functions. Finally, the combination of deficiency and hypoxia revealed that brain conditioning by brief neonatal hypoxia was able to improve tissular and functional brain outcome in deficient rats. The key mechanisms involved would occur at critical periods during the maturation of the various brain structures, thus highlighting the role of fetal programming.

Un déficit énergétique en fin de gestation peut avoir des conséquences pathologiques pour la mère. De plus, la croissance et le métabolisme fœtaux peuvent être altérés, entraînant des adaptations physiologiques irréversibles chez la descendance. On parle alors de programmation fœtale. Chez des chèvres, une restriction alimentaire pendant le dernier tiers de gestation a entraîné une diminution de leur prise de poids et une augmentation de la mobilisation de leurs réserves corporelles et du temps passé à chercher leur nourriture. Entre la naissance et 10 semaines, le métabolisme des chevreaux issus des chèvres restreintes a été peu modifié. Ces chevreaux, plus petits et plus légers à la naissance, ont rattrapé leur retard de croissance dès la semaine suivante mais étaient moins gras que les témoins. Aucune modification de leur comportement alimentaire et de leur réactivité émotionnelle n'a été observée. Une interaction entre le sexe de la progéniture et la restriction maternelle n'a pas été systématiquement démontrée. Sur une période de deux ans, les femelles issues des chèvres restreintes sont restées plus légères et avaient un état corporel réduit par rapport aux témoins. La réactivité de leur axe corticotrope était augmentée, sans modification de leur réactivité émotionnelle. A 12 et 21 mois, leur ingestion spontanée était plus élevée que celle des animaux témoins. Les effets d'une restriction maternelle pendant la gestation observés à la naissance chez les jeunes chevreaux disparaissent rapidement. Des modifications du comportement alimentaire apparaissent cependant à l'âge adulte.

La prématurité et la restriction de croissance fœtale (RCF) sont deux pathologies néonatales fréquentes, qui ont en commun des difficultés d'adaptation à la naissance, avec le développement d'une tubulopathie chez le prématuré, et le développement d'une hypertension artérielle (HTA) a l'âge adulte. L’objectif de ce travail était d’évaluer l'implication des voies de signalisation corticostéroïdes rénales dans la survenue de ces complications dans un modèle murin de prématurité induite par des lipopolysaccharides, et un modèle de RCF par exposition périnatale a la dexaméthasone. Dans ce travail nous avons montré que ces deux pathologies programment la survenue d’une HTA à l’âge adulte chez les mâles, associée à des altérations franches de la signalisation corticostéroïde rénale en période périnatale et une augmentation de la sensibilité rénale aux glucocorticoïdes à l’âge adulte. Dans le modèle de prématurité, nous avons identifié la transmission transgénérationelle d’anomalies de régulation de la pression artérielle chez les mâles jusqu’à la 3ème génération de souris, associée à une hypométhylation du promoteur de GILZ et une augmentation d’expression de GILZ. Notre étude a permis l’identification de potentiels mécanismes moléculaires impliqués dans la programmation fœtale de l’HTA, sur plusieurs générations, ce qui pourrait aboutir à une meilleure prise en charge des patients nés prématurés ou avec une RCF, et de leurs descendants. / Preterm birth and fetal growth restriction (IUGR) are prevalent neonatal diseases, which both induce poor perinatal adaptation, including the development of tubulopathy in premature infants, and the development of high blood pressure in adults. The objective of this work was to evaluate the involvement of renal corticosteroid signaling pathways in the development of these complications in a lipopolysaccharide-induced mouse model of preterm birth, and a dexamethasone-induced model of IUGR. In this work, we have shown that these two pathologies program the development of hypertension in former preterm and IUGR male mice, associated with strong alterations of renal corticosteroid signaling in the perinatal period, and an increase in renal sensitivity to glucocorticoids in adulthood. Moreover, we have identified a transgenerational inheritance of altered blood pressure regulation induced by preterm birth, in males, up to the 3rd generation of mice, associated with GILZ promoter hypomethylation and increased GILZ expression.Our study has identified potential molecular mechanisms involved in the fetal programming of hypertension, over several generations. These findings could facilitate better management of patients born prematurely