Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression. / Background : Androgen inactivation occurs mainly through the glucuronidation conjugative reaction mediated by UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). This metabolic process is involved in the control of systemic and local androgen bioavailability. Objective : To examine the relationship among expression of the androgen-inactivating UGT2B28 enzyme, circulating steroid hormone levels, and clinical phenotype in prostate cancer (PCa). Design, setting, and participants : We conducted an analysis of a high-density prostate tumor tissue microarray consisting of 239 localized PCa cases. The study of 51 additional PCa patients with no copies of UDP glucuronosyltransferase 2B subfamily, polypeptide B28 (UGT2B28) in their genomes was performed to confirm the importance of the enzyme on circulating hormone levels. Outcome measurements and statistical analysis : Steroid hormones were measured by mass spectrometry. Multivariate Cox proportional hazard models assessed the influence of UGT2B28 on progression, and general linear model regression evaluated variations in hormone levels. Results and limitations : Tumor overexpression of UGT2B28 was associated with lower prostate-specific antigen levels at diagnosis, higher Gleason scores, margin and nodal invasion status, and it was shown to be an independent prognostic factor associated with progression. Enzyme overexpression correlated with 30% higher circulating levels of testosterone (T) and dihydrotestosterone (DHT). Patients with no copies of UGT2B28 in their genomes have lower levels of T (19%), DHT (17%), its glucuronide metabolites (18–38%), and enhanced levels of the adrenal precursor androstenedione (36%). Conclusions : The UGT2B28 steroid-inactivating pathway modifies circulating T and DHT levels, and UGT2B28 overexpression is associated with high-grade PCa. Our work has uncovered the role of UGT2B28 as a regulator of steroidogenesis and underscores the interconnectivity among the steroid-inactivation capacity of cancer cells, hormone levels, disease characteristics, and the risk of cancer progression.

L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. / Intermittent androgen deprivation may offer several advantages over continuous androgen deprivation in the treatment of prostate cancer. However, it remains controversial. We thus conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the effectiveness and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation. A non-inferiority analysis was performed for overall survival with a pre specified margin of 1.15 for the upper boundary of the confidence interval (CI). Overall, 15 studies were eligible. Intermittent androgen deprivation was non-inferior to continuous androgen deprivation with a hazard ratio of 1.02 (95% CI: 0.93-1.11). There were minimal differences in global quality of life between the two interventions. However, more of the included studies observed an improvement in physical and sexual functioning with intermittent therapy. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with prostate cancer.

Le CaP est fréquent et demeure une cause principale de mortalité et de morbidité chez l'homme. Il persiste un dilemme clinique concernant la prise en charge optimale des patients atteints de CaP en maladie localisée en raison de l'estimation imparfaite du risque de progression. Ainsi, il importe de développer de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la classification du risque de progression après un traitement à visée curative. Le CaP est une maladie hormono-sensible pour laquelle les voies des estrogènes demeurent encore peu étudiées. Certaines études récentes supportent une association entre les niveaux des dérivés de l'estradiol et le risque de CaP. Nous croyons que l'estradiol (E₂) et ses dérivés des voies de la 2-, 4- et 16- hydroxylation, pourraient représenter des marqueurs de progression en raison de leurs propriétés de nature proliférative, angiogénique et apoptotique. La quantification absolue et précise de ces dérivés est désormais possible en raison du développement d'une méthode robuste de spectrométrie de masse en tandem avec chromatographie liquide par notre équipe de recherche. Notre étude portait sur l'évaluation de l'association entre les niveaux urinaires des dérivés de l'estradiol et les issues oncologiques défavorables, soient la récidive biochimique, la survenue de métastases et le décès. Des hommes atteints d'un CaP en stade de maladie localisée ont été sélectionnés dans la cohorte prospective et multi-institutionnelle PROCURE pour les étapes de découverte (n=259) et de validation (n=253). Notre étude a montré que la voie de la 16-hydroxylation semble favorable (rapport de risque (HR) entre 0.74-0.75; p<0.006) mettant en évidence un risque plus faible de récidive biochimique. À l'inverse, la voie de la 2-hydroxylation semble défavorable avec un risque accru de développer une maladie métastatique et de décès de près de 1.6 fois (p=0.028). Le potentiel prédictif de ces dérivés de l'estradiol est supporté par la plausibilité biologique. Ces composés stéroïdiens semblent pertinents à étudier plus en détail comme marqueurs pronostiques potentiels en CaP. / Prostate cancer (PCa) is a main and persisting cause of mortality and morbidity in men. A clinical equipoise remains concerning the optimal management of localized PCa. Indeed, the estimation of the risk of progression still needs to be perfected. Hence, the development or improvement of biomarkers to improve the estimation of the risk of progression after curative-aimed treatment is needed. PCa is a hormone-sensible disease in which estrogenic hormones have not been studied extensively. There were recent studies that supported an association between E₂ derivates and PCa risk. We believe that the E₂ derivates of the 2-, 4- and 16-hydroxylation could represent markers of progression risk through their proliferative, angiogenic and apoptotic related properties. The absolute and comprehensive quantification of these derivates was recently made possible with the development, by our research team, of a robust tandem mass spectrometry with liquid chromatography method. Our study aimed to estimate the associations between urinary levels of E₂ derivates and unfavorable oncologic outcomes, namely biochemical recurrence, metastasis, and death. Men with localized PCa were selected in the prospective and multi-institutional PROCURE cohort for the discovery cohort (n=259) and validation cohort (n=253). Our study has demonstrated that the 16-hydroxylation pathway seemed favorable and associated with a decreased risk of biochemical recurrence (hazard ratio between 0.74-0.75; p<0.006). On the contrary, the 2-hydroxylation pathway seemed unfavorable and associated with an increased risk of metastasis or death by close to 1.6-fold (p=0.028). The potential of E₂ derivates as biomarkers of progression is supported by biological plausibility and clinical evidence. Hence, these steroid compounds are most relevant targets that must be further studied as potential prognostic biomarkers of PCa.

Dans le cadre de mon doctorat j'ai développé des approches appliquées d'analyse de données pour effectuer une analyse multi omique du cancer de la prostate (CaP). Mon projet s'est défini en deux parties distinctes correspondant aux deux articles intégrés dans le corps de mon document. Une première partie du travail a consisté à récupérer des données omiques de différents types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, données cliniques) associées au CaP et à les préparer avec un pipeline bioinformatique adapté. Ensuite j'ai eu pour objectif de chercher à mettre en avant de nouveaux points de contrôles de l'immunité associés à la récidive biochimique (BCR) dans le CaP au travers de ces données. Pour remplir cet objectif j'ai utilisé une approche particulière basée sur des algorithmes d'analyse en composante principale (PCA) et de régression des moindres carrés (PLS). Cela a permis de faire ressortir une famille spécifique de points de contrôle de l'immunité, la famille des LILR, qui peut potentiellement être une famille cible en immunothérapie. Dans un second temps, j'ai utilisé ces mêmes données pour développer un protocole d'analyse d'apprentissage machine (ML). Le but de ce travail était de montrer qu'il était possible de prédire si des patients allaient récidiver ou pas à partir de données RNA-Seq. J'ai montré que même avec des petits jeux de données on pouvait atteindre des scores de prédiction très bon et que les algorithmes actuels de ML prenaient bien en compte la variabilité technique de la diversité des sources de données dans le CaP. Il est donc possible d'utiliser les biobanques actuelles possédées par les structures de recherches à travers le monde pour créer des jeux de données plus importants. / As part of my PhD, I developed applied data analysis approaches to perform a multi-omic analysis of prostate cancer (CaP). My project was split into two distinct parts corresponding to the two articles integrated into the body of my document. A first part of the work consisted in recovering omics data of different types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, clinical data) associated with CaP and preparing them with an adapted bioinformatics pipeline. Then, my goal was to seek to highlight new immunity checkpoints associated with biochemical recurrence (BCR) in CaP through these data. To fulfill this objective, I used a special approach based on Principal Component Analysis (PCA) and Partial Least Squares Regression (PLS) algorithms. This has brought out a specific family of immunity checkpoints, the LILR family, which can potentially be a target family in immunotherapy. Second, I used the same data to develop a machine learning (ML) analysis protocol. The aim of this work was to show that it was possible to predict whether or not patients would relapse from RNA-Seq data. I have shown that even with small datasets, one can achieve very good prediction scores and that current ML algorithms take into account the technical variability of the diverse data sources in the CaP. It is therefore possible to use current biobanks owned by research structures around the world to create larger datasets.

Canagliflozin (CANA) is a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor used for the treatment of type II diabetes. There is recent evidence suggesting that Canagliflozin has antiproliferative effects against malignant tumours. Canagliflozin is able to inhibit cell growth and cancer progression by inhibiting mitochondrial complex I leading to a reduction in cellular ATP levels. This alteration in the energy status of the cell leads to AMP-activated kinase (AMPK) activation, which in turn downregulates protein synthesis, lipogenesis and induces cell cycle arrest. The aim of this thesis is to explore whether Canagliflozin can be combined with radiation to enhance the outcome of radiation therapy in the treatment of prostate cancer and to further our knowledge on the cellular pathways impacted by Canagliflozin. Proliferation and clonogenic survival assays were used to establish the antiproliferative effect of Canagliflozin in vitro alone and when combined with radiation. Prostate cancer cell lines with different mutation profiles were used to assess the effectiveness of the drug under different radiation doses. A xenograft model was then used to test Canagliflozin’s effects in vivo. PC-3 cells were injected in the flank of balb/c nude mice. Mice were treated with Canagliflozin, radiation or a combined treatment and tumour growth was monitored. Furthermore, a western blot analysis of cells treated with Canagliflozin and radiation was performed to deepen our understanding of the cellular pathways affected by Canagliflozin. Our results show that Canagliflozin has an additive effect when combined with radiation. Canagliflozin was able to effectively downregulate the mTOR pathway, blocking mitosis and leading to cell cycle arrest. These findings provide evidence that Canagliflozin could be used as an adjunct to radiation therapy in clinical settings. / Thesis / Master of Science in Medical Sciences (MSMS) / Radiation therapy is a key therapy for prostate cancer. Although it is very effective at treating early stages of prostate cancer, prostate cancer cells develop resistance to radiation therapy rendering it less effective. One way to overcome this obstacle is by delivering higher doses of radiotherapy. However, this leads to increased side effects caused by radiation on normal tissues surrounding the prostate. An additional potential solution to this problem is administering a drug that can make cancer cells more sensitive to radiotherapy. This way we can deliver lower doses of radiation to avoid side effects while treating the disease. This study focuses on using a drug called Canagliflozin in combination with radiation in order to improve the outcomes of radiotherapy in prostate cancer.

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Jusqu'à ce jour, très peu de travaux empiriques ont évalué les aspects psychologiques associés au cancer de la prostate. Cette étude transversale vise donc à comparer la prévalence des difficultés psychologiques (i.e., anxiété et dépression), psychophysiologiques (i.e., insomnie, fatigue) et des difficultés sexuelles en fonction de trois modalités de traitement pour le cancer de la prostate (radiothérapie, curiethérapie et prostatectomie radicale) et du temps écoulé depuis le diagnostic. L'échantillon est composé de 861 hommes ayant complété une batterie de questionnaires. Les résultats démontrent que les difficultés sexuelles constituent le problème le plus fréquent suivies de l'insomnie et de l'anxiété. De plus, les symptômes psychologiques et psychophysiologiques restent relativement stables dans le temps alors que les symptômes physiques tendent à se résorber. Enfin, les patients ayant reçu de la radiothérapie ont un risque plus élevé de souffrir d'humeur dépressive, de détresse psychologique globale et de fatigue comparativement aux patients n'ayant pas reçu ce traitement.

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Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2015. / ENGLISH ABSTRACT: Targeted therapy for prostate cancer may offer potential improvement over current conventional therapies because of its specificity. Although conventional treatments are effective, they are not curative and have several limitations. In prostate cancer, activation of both the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the phosphatidylinositol 3 – kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway have been implicated in tumorigenesis and resistance to both conventional and targeted anticancer therapies. Having a better understanding of the molecular mechanisms involved in PCa development, progression and resistance to therapy, could assist in the design of novel therapeutic strategies. The objective of this study was to inhibit key molecular targets of the human epidermal growth factor receptor signalling pathway and expose prostate cell lines to doses of radiation, so as to establish potential therapeutic targets that may be amenable to combined modality therapy, and formulate a cocktail of inhibitors to evaluate its radiosensitising capability. The EGFR/PI3K/mTOR pathway plays an important role in the radiosensitivity of the human prostate carcinoma cell line (DU145) and the normal cell line (1542N). In our study we have shown that AG-1478, an EGFR inhibitor, and BEZ-235, a dual inhibitor of the PI3K/mTOR pathway, singly or in combination, at low and relatively high radiation doses, resulted in radiosensitisation of DU145 cells. Radio-protection was achieved in 1542N cells. AG-1478 had no effect on radiosensitivity. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Geteikende terapies wens hul spesifisiteit teenoor konvensionele terapies vir prostaat kanker, mag potensieel verbetering offer. Konvensionele behandeling is wel effektief maar nie genesend nie wens ‘n aantal beperkings, sowel as die toksisiteit vir normale selle. In prostaat kanker is die aktivering van beide die epidermiese groei faktor reseptor (EGFR) en fosfatidielinositol 3-kinase/Akt/soogdier teiken vir rapamisien (mTOR) seingewing baan sterk betrek by tumor groeisel en weerstand teen konvensionele en geteikende anti-kanker terapies. Beter begrip van die molekulêre meganismes betrokke by prostaat kanker ontwikkeling, bevordering en weerstand teen terapie, kan die ontwerp van nuwe terapeutiese strategies ondersteun. Die doelwit van hierdie studie was om sleutel molekulêre teikens van die epidermiese groei faktor reseptor seingewing baan te inhibeer en om prostaat selle bloot te stel aan dosisse bestraling, om potensiële terapeutiese teikens te vestig wat vatbaar is vir gekombineerde modaliteit terapie, om ‘n mengsel van stremmiddels te formuleer, en om die straling gevoeligmaking bekwaamheid daarvan te evalueer. Die EGFR/PI3K/mTOR seingewingbaan speel ‘n belangrike rol in the radiosensitiwiteit van die menslike prostaat kanker sellyn (DU145) en die normale prostaat sellyn (1542N). Die studie bevind dat AG-1478, ‘n EGFR stremmer, en BEZ-235, ‘n tweevoudige beperker van die fosforinositied 3-kinase (PI3K) en soogdier teiken vir rapamisien (mTOR) seingewingbaan, enkel of in kombinasie die DU145 selle radiosensitiseer vir straling dosisse van 2 en 6 Gy. Stralings beskerming was verkry met die 1542N sellyn. AG-1478 het geen effek getoon op radiosensitiwiteit nie.

published_or_final_version / Anatomy / Doctoral / Doctor of Philosophy