Orientador: Luis Otavio Zanatta Sarian / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-28T02:45:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Baptista_MauricioZuccolotto_D.pdf: 4237946 bytes, checksum: b677fee05d5d510e473e6b4c4c856a53 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução: A via de sinalização intracelular PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R e EGFR exerce papel prognóstico importante no câncer de mama. Embora muitos estudos tenham analisado a correlação entre as alterações gênicas de PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R e EGFR e o mau prognóstico em câncer de mama, há uma lacuna na literatura com relação ao valor prognóstico dessas proteínas na adjuvância do câncer de mama. Apesar de existirem fatores prognósticos e preditivos conhecidos, como os receptores hormonais e o HER-2, no campo imunológico, o câncer de mama é um dos tumores menos imunogênicos. As proteínas PD-L1 e PD-L2 fazem parte de uma importante resposta imune antitumoral. Em câncer de mama, o valor prognóstico de PD-L1 e PD-L2 ainda não está definido. Objetivos: Investigar a expressão das proteínas PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R e EGFR e das proteínas PD-L1 e PD-L2, e a correlação com as características clínicas e patológicas do câncer de mama, sobrevida livre de doença e sobrevida global. Métodos: Foi realizada uma coorte que avaliou 192 casos de câncer de mama, estadios I, II e III, tratadas entre 1994 e 2014 no Hospital da Mulher (CAISM) da UNICAMP. Os dados clínicos e de sobrevida foram retirados de prontuários. Blocos de parafina foram utilizados para construção do microarranjo de tecidos (TMA). No TMA foi utilizada a técnica de imunohistoquímica (IHQ) para estudo da expressão dessas proteínas. A terapia adjuvante foi administrada de acordo com o protocolo de tratamento institucional. Resultados: A expressão de PTEN foi encontrada em 40.6% (77/190); mTOR em 47.4% (90/190); PI3K em 29.8% (57/191); IGF-1R em 35.8% (68/190) e EGFR em 25.7% (49/191). Nas células do câncer de mama, a expressão de PTEN ocorreu no citoplasma e na região nuclear; a expressão de mTOR foi constatada de modo intenso na região nuclear e também no citoplasma. A expressão de PI3K foi mais intensa na membrana celular e menos intensa no citoplasma. A expressão de IGF-1R foi detectada na membrana celular das células tumorais. A expressão de todas essas proteínas foi significativamente associada à presença de linfonodos positivos. A idade mais jovem ao diagnóstico foi associada à expressão de PTEN e PI3K. A presença de tumores maiores foi associada à expressão de PTEN. Os receptores de progesterona negativos foram associados à expressão de PI3K. Receptores de estrógeno negativos e recorrência à distância foram ambos associados à expressão de EGFR. As expressões de PTEN, PI3K e EGFR foram fortemente associadas a características clínicas e patológicas de pior prognóstico. A expressão de PI3K foi significativamente associada à pior sobrevida livre de progressão (p=0.04) e pior sobrevida global (p=0.04). A expressão de EGFR foi também significativamente associada à pior sobrevida livre de progressão (p=0.03) e pior sobrevida global (p=0.04). A expressão de PTEN não foi associada à sobrevida. A expressão de PD-L1 foi identificada em 56.7% (107/189) e a de PD-L2 em 50.8% (97/192). Enquanto a expressão de PD-L1 foi detectada na membrana celular e no citoplasma das células do câncer de mama, a expressão de PD-L2 ocorreu no citoplasma e na região nuclear. Idade mais jovem ao diagnóstico, linfonodos positivos, receptor de estrógeno negativo e recorrência à distância foram associados tanto à expressão de PD-L1 quanto à de PD-L2. A presença de tumores maiores e de alto grau histológico foi associada à expressão de PD-L1. A expressão de PD-L1 foi significativamente associada à melhor sobrevida global (p=0.04). Conclusão: A expressão de PTEN, PI3K e EGFR pode representar um tipo de câncer de mama mais agressivo. A expressão de PI3K e EGFR pode ser considerada um marcador de mau prognóstico em câncer de mama. A expressão de PD-L1, apesar de ser associada a características clínicas e patológicas de pior evolução, pode ser considerada um marcador de bom prognóstico em câncer de mama / Abstract: Introduction: The PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R and EGFR signaling pathway plays an important role in prognosis of breast cancer. Although many studies have analyzed the correlation between PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R, and EGFR genes alterations with poor prognosis in breast cancer, there is still a gap in the literature concerning the prognostic value of these proteins in the adjuvant setting. Despite there were some well-known predictive and prognostic factors, such as hormone receptors and HER-2, in the immune field, breast cancer is one of the less immunogenic tumors. PD-L1 and PD-L2 constitute an important antitumor immune response. In breast cancer, the prognostic value of PD-L1 and PD-L2 is still to be defined. Objectives: This study investigates PTEN, mTOR, PI3K, IGF-1R and EGFR proteins expression and PD-L1 and PD-L2 proteins expression, and their correlation with clinicopathological features, disease-free survival and overall survival. Methods: In order to assess these proteins expression, we conducted an immunohistochemistry study using a tissue microarray encompassing 192 breast cancer cases, stage I, II and III, treated between 1994 and 2014 at the Women¿s Hospital (CAISM) from UNICAMP. All clinical and outcome data were retrieved from medical charts. Adjuvant therapy was administered according to the institution¿s treatment protocol. Results: PTEN expression was found in 40.6% (77/190); mTOR expression in 47.4% (90/190); PI3K expression in 29.8% (57/191); IGF-1R expression in 35.8% (68/190); and EGFR expression in 25.7% (49/191). In breast cancer cells PTEN expression showed cytoplasmic and nuclear immunoreactivity, and mTOR expression revealed strong nuclear and cytoplasmic staining. Tumors harboring PI3K expression presented strong immunoreactivity at cell membrane and weak cytoplasmic staining. IGF-1R expression was detected in breast cancer cell membrane. All proteins expression was significantly associated with lymph node positivity. Younger age at diagnosis was related to PTEN and PI3K expression. The presence of larger tumors was associated with PTEN expression. Negative progesterone receptor was correlated to PI3K expression. Estrogen receptor negativity and recurrence at distant sites were associated with EGFR expression. The expression of PTEN, PI3K, and EGFR were strongly associated with clinical and pathological features of poor prognosis. In our cohort, PI3K expression was associated with significantly worse disease-free survival (p=0.04) and overall survival (p=0.04), and EGFR expression was also significantly associated with worse disease-free survival (p=0.03) and overall survival (p=0.04). PD-L1 expression was present in 56.7% (107/189), and PD-L2 expression was identified in 50.8% (97/192). In breast cancer cells PD-L1 expression revealed strong immunoreactivity at cell membrane and cytoplasmic staining, and PD-L2 expression showed cytoplasmic and nuclear immunoreactivity. Younger age at diagnosis, lymph node positivity, estrogen negative receptor, and recurrence at distant sites were all associated with both PD-L1 and PD-L2 expression. The presence of larger tumors and higher histological grade were both associated with PD-L1 expression. PD-L1 expression was significantly associated with better overall survival (p=0.04) in breast cancer patients. Conclusion: The expression of PTEN, PI3K, and EGFR can represent a more aggressive type of breast cancer. PI3K and EGFR expressions emerge as poor prognostic markers in breast cancer. Despite its association with poor clinical and pathological features, PD-L1 expression seems to be a good prognostic marker in breast cancer / Doutorado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Doutor em Ciências da Saúde