Ce travail décrit l’incorporation de la δ-azaproline dans des pseudopeptides en vue d’analyses conformationnelles et applications biologiques. Le premier chapitre de ce manuscrit est consacré à l’élaboration d’un nouveau substrat de type Suc Ala-X-δazaPro-Phe-ρ-NA (où X est un acide aminé) capable de mesurer l’activité catalytique des PPIases. Ces enzymes ont déjà montré un grand intérêt dans la prévention des rejets de greffes et dans le traitement de la maladie d’Alzheimer car elles sont capables d’isomériser le lien X-Pro de la conformation cis vers la conformation trans. Le second chapitre décrit l’incorporation de la δ-azaproline dans des pseudotripeptides et l’étude de la réactivité des deux atomes d’azote de cet analogue. Il a pu notamment être mis en évidence que l’atome d’azote supplémentaire de la δ azaproline est beaucoup plus réactif que l’atome d’azote natif car l’encombrement stérique généré par le groupement Boc et l’oxydation spontanée de la liaison CHα NHδ représente un frein au bon déroulement du couplage peptidique. Finalement, la dernière partie de ce manuscrit est consacrée à l’analyse conformationnelle des pseudotripeptides synthétisés. Ces analyses ont pour but de déterminer l’influence d’un atome d’azote supplémentaire, en position δ du cycle de la proline, libre ou protégé par un groupement encombré sur la conformation du lien X-ΨPro. Les techniques spectroscopiques comme la RMN et l’IR ont permis de mettre en évidence que l’encombrement stérique généré par un groupement Boc en position δ avec la chaîne latérale de l’acide aminé en amont de cet analogue favorise la conformation cis par formation d’un pseudocycle en C10 / This work describes the incoporation the δ-azaproline in pseudopeptides for conformational analysis and biological applications. The first chapter of this thesis is devoted to the development of a new substrate of the type Suc Ala X δazaPro Phe ρ NA (where X is an amino acid) able to measure the catalytic activity of PPIases. These enzymes have shown great interests in the prevention of transplant rejection and in the treatment of Alzheimer's disease because they can interconvert the cis and trans isomers of X-Pro peptidic bond. The second section describes the incorporation of the δ-azaproline into pseudotripeptides in which the reactivity of both nitrogen atoms of this surrogate was investigated. It could be demonstrated in particular that the supplementary nitrogen atom of azaproline is much more reactive than the native one because of the steric hindrance generated by the Boc protecting group and the spontaneous oxidation of the CHα NHδ bond represent a huge problem in the peptidic coupling.Finally, the last part of this thesis is dedicated to the conformational analysis of pseudotripeptides. These analyzes are designed to determine the influence of a supplementary nitrogen atom, in δ position into proline’s cycle, which can be free or protected by a cluttered group on the conformation of the X-ΨPro bond. Spectroscopic techniques such as NMR and IR enabled to demonstrate that steric hindrance generated by a Boc group on δ position with the side chain of amino acid upstream this surrogate promotes cis conformation by formation of a ten-membered ring

Ce travail décrit la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes. Dans le premier chapitre, en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse des N-aminodipeptides, nous avons obtenu des oligomères mixtes, alternant des liens amides et N-aminoamides nommés [[allpha]/[alpha]-N-amino]mères. L’oligomérisation des N-aminopeptides en phase liquide est réalisable grâce à un couplage au fluorure d’acide à partir d’une unité de base possédant les protections Boc (extrémité N-terminale), Bn (extrémité C-terminale) et phtaloyle (azote latéral). Le deuxième chapitre présente les résultats obtenus par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR et DC) et modélisation moléculaire sur les différents oligomères synthétisés dans le chapitre 1. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un repliement répétitif original par une liaison hydrogène de type C8 impliquant un groupement carbonyle du phtalimide et un proton amidique / This work describes the synthesis and the conformational study of new mixed oligomers. In the first chapter, using previous work on the synthesis of N-aminodipeptids, we were obtained mixed oligomers alternating amid and N-aminoamid bond named [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers. The oligomerization of N-aminopeptids in liquid phase was achieved through an acid fluorid coupling from a building block with the protections Boc (N-terminus), Bn (C-terminus) and phtaloyl (N-side). The second chapter presents the results obtained by different conformational spectroscopic methods (NMR, IR and DC) and molecular modeling on the various oligomers synthesized in Chapter 1. This work has allowed to highlight a original repetitive folding by a C8 hydrogen bond involving the carbonyl group of phthalimid and a amid proton

La liaison peptidique au sein d’un peptide ou d’une protéine est d’ordinaire plane et en conformation trans pour la majorité des acides aminés. La situation est un peu différente en amont d’une proline : la barrière thermodynamique qui s’oppose à la rotation de la liaison amide est plus faible et la tendance de la liaison à rester plane est un peu moins grande. Cette liaison AA-Pro peut donc adopter une conformation cis, entraînant la formation d’un coude prononcé dans une chaîne peptidique à son niveau. Ce travail décrit la synthèse et la réactivité chimique de nouveaux analogues bis-azotés de la proline en solution permettant de favoriser la conformation cis d’une liaison AA-ΨPro. L’impact conformationnel que peut engendrer ces résidus au sein de pseudopeptides est également exposé. Dans un premier temps, une nouvelle voie d’accès à la α-azaproline énantiomériquement pure et orthogonalement protégée a été mise au point en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse d’α-hydrazinoesters et de N-aminodipeptides. L’étude de la réactivité de cette pseudoproline a permis de définir les meilleures conditions de formations de pseudotripeptides de formule P1-AA1-δ-azaPro-AA3-P3. Elle a également orienté les travaux, dans un second temps, vers la synthèse de pseudopeptides incorporant un motif acide pyrazolique. Enfin, la structure des composés préparés a été analysée par RMN, IR et par modélisation moléculaire. L’examen des P1-AA1-δ-azaPro(Boc)-AA3-P3 a révélé la formation par liaison hydrogène d’un pseudocycle en C7, favorisant la conformation trans de la liaison AA1-δ-azaPro, alors que l’absence de la fonction Boc favorise la conformation cis de cette liaison. / The peptidic bond in a peptide or a protein is usually flat and in trans conformation for the majority of amino acids. The situation is a little bit different upstream the proline: the thermodynamic barrier which opposes the rotation of the amide bond is weaker and the tendency of the bond to remain flat is lesser. So, this AA-Pro bond can adopt a cis conformation, leading to the formation of a turn in the peptidic chain. This work describes the synthesis and the chemical reactivity of new bis-nitrogen analogous of proline in solution to facilitate the cis conformation of a AA-PΨPro bond. The conformational impact that these residues may generate in pseudopeptides is also exposed.Initially, a new access road to the orthogonally protected and enantiomerically pure δ-azaproline has been developed by exploiting previous work on the synthesis of α- hydrazinoesters and N-aminodipeptides. The study of the reactivity of this pseudoproline helped define the best conditions for forming pseudotripeptides of formula P1-AA1--δ-azaPro-AA3-P3. It also guided the work, in a second step, towards the synthesis of pseudopeptide incorporating a pyrazole acid motif. Finally, the structure of the prepared compounds was analyzed by NMR, IR and molecular modeling. Examination of the P1-AA1-δ-azaPro(Boc)-AA3-P3 revealed the formation of a pseudocycle C7 by a Hydrogen bond, favoring the trans conformation of the AA1-δ-azaPro bond, while the absence of Boc function seems to favor the cis conformation of this bond.