Atualmente a grande malona dos fármacos apresenta grupamento amínico. Estes quando associados à açúcares redutores ou a outros adjuvantes farmacêuticos contendo carbonila, freqüentemente produzem manchas de escurecimento ou descoloração, a Reação de Maillard pode explicar tal ocorrência. Além de poder comprometer a idoneidade do produto. O presente trabalho tem como objetivo estudar o comportamento de xaropes contendo aminas aromáticas, tendo em vista que a associação entre açúcares e aminas podem gerar problemas de estabilidade. Os protótipos escolhidos foram: a metoclopramida, uma benzamida, fármaco que está na terapêutica a bastante tempo com atividade farmacológica antiemética; e a bromexina, composto benzilamino, fármaco que atua no aparelho respiratório com ação expectorante e mucolítica. Amostras dos xaropes de metoclopramida e bromexina foram mantidas em estufa a 40°C por seis meses. A intervalos regulares de tempo, alíquotas foram retiradas e submetidas à analise quantitativa pelo método de Bratton & Marshall, seguida de leitura espectrofotométrica. Não houve grande variação do teor de metoclopramida em relação a concentração de açúcar, uma vez que foram preparadas amostras do xarope de metoclopramida em diferentes concentrações de açúcar. Foi evidenciada a diminuição do teor de metoclopramida, na ordem de 50%, após o período de estocagem, tanto para amostra comercial como para amostra padronizada. Já no xarope de bromexina evidenciou-se a decomposição do fármaco apenas na amostra padronizada, ordem de 50%, enquanto que na amostra comercial não ocorreu decaimento significativo do fármaco, após a estocagem. / Nowadays the great majority of the pharmaceutical drugs has amine group in their structure. These drugs, when associated to sugar reducers, or other carbonile excipients frequently produce darkening stains or fading. The Maillard reaction can explain such occurrence. The reaction can compromise the suitability of the pharmaceutical dosage forms. The present work has as objective to study the behavior of syrups containing aromatic amines. It is known that association of sugars and amines can generate problems of stability. The chosen prototypes were: the metoclopramide hydrochloride, a benzamide, drug that has been in the therapeutics over thirty years, with antiemetic pharmacology activity; and the bromhexine hydrochloride, a benzilamine drug, that acts in the breathing apparel, with expectorant and mucolitic. Samples of the metoclopramide and bromhexine syrups were maintained in stove at 40°C for six months. In regular time intervals aliquots were removed and submitted to quantitative determination by the Bratton & Marshall\'s method, followed by a spectrophometric method determination. There was not great variation of the metoclopramide level in relation to sugar level, once syrup metoclopramide samples were prepared in different sugar leveI. There was a decrease of the metoclopramide level, over 50%, after a period in stove, for commercial sample and for standardized sample. In the bromhexine syrup drug\'s decomposition was evidenced in the standardized sample only, over 50%, while in the commercial sample significant drug\'s decline have not been found, after the time in stove.

Com o aparecimento crescente de diferentes formulações cosméticas a base de dimetilaminoetanol (DMAE) e seus diferentes sais, faz-se necessário desenvolvimento e validação de métodos analíticos para serem empregados controle de qualidade, tanto dos produtos acabados quanto das matérias-primas. O objetivo principal deste trabalho de pesquisa é propor duas metodologias analíticas (ressonância magnética nuclear 1H e eletroforese capilar) como ferramentas no controle de qualidade destes produtos Discutem-se também as técnicas de caracterização de matérias-primas contendo DMAE, bem como resultados obtidos em estudo de estabilidade acelerado. O método por ressonância magnética nuclear 1H foi validado usando água deuterada (amostras contendo DMAE bitartarato e DMAE base) dimetilsulfoxido (amostras contendo DMAE acetoamidobenzoato) como solventes. Os resultados obtidos foram confiáveis para todas as características de desempenho avaliadas na validação. Entre a desvantagem do metodo pode ser destacada a limitação do uso desta técnica nas amostras em creme e gel-creme. O método eletroforético foi completamente validado. Não foram observadas interferências e todos os parâmetros avaliados foram satisfatórios. Este método é simples e não requer tratamentos trabalhosos no preparo das amostras. Entre as vantagens do método destacam-se o pouco impacto ambiental e economia. O estudo de estabilidade acelerado não mostrou mudanças significativas em relação ao teor, porém, nas condições mais drásticas foram observadas mudanças em coloração e viscosidade aparente. / With the increasing amount of different cosmetic formulations containing dimetilaminoetanol (DMAE) and its salts, it is necessary to develop and validate analytical methods to be employed in the quality control of the active substances and commercial products. The primary purpose of this research to propose two analytical methodologies (nuclear magnetic resonance 1H and capillary electrophoresis) as tools to be used in the quality control of these products. It were also performed analysis for characterization of raw materials and stability studies of too cosmetic preparations. The nuclear magnetic resonance 1H method has been validated using deuterium oxide (for samples containing DMAE bitartrate and DMAE base) and DMSQ-d6 (for samples containing DMAE acetamidobenzoate) as solvents. The results were reliable for all the characteristics of performance evaluated in the validation. Nevertheless, the disadvantage of this method is the limited use this technique in the analysis of creams and gel-creams. The electrophoretic method has been fully validated. No interference was observed and all validation parameters evaluated were satisfactory. This method is simple and does not require laborious treatment for sample preparation. Among the advantages of this method is the little environmental impact and economics. The accelerated stability study showed no significant changes with regard to the content; the more drastic changes were observed in color and apparent viscosity.

O clopidogrel é um fármaco antiplaquetário, pertencente à classe das tienopiridinas. A literatura relata poucos trabalhos para a determinação deste fármaco em preparações farmacêuticas. Este trabalho teve como objetivos desenvolver métodos para a análise quali e quantitativa do bissulfato de clopidogrel, bem como, avaliar de forma preliminar a estabilidade da substância. A caracterização da substância química de referência (SQR) foi realizada por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Espectrofotometria Infravermelho, e Espectroscopia de RMN 13C e 1H. Os métodos desenvolvidos para a identificação do clopidogrel nos comprimidos revestidos foram a Cromatografia em Camada Delgada (CCD), Espectrofotometria Ultravioleta (UV), CLAE e Eletroforese Capilar (EC). Para a quantificação do clopidogrel nos comprimidos revestidos foram validados os métodos de UV, CLAE e EC de acordo com os parâmetros preconizados pelas Guias Oficiais. Todos os métodos atenderam aos requisitos de validação avaliados, sendo, portanto, adequados para a determinação do clopidogrel em comprimidos revestidos. Os estudos de degradação forçada demonstraram que a substância sofre degradação em condições alcalinas e quando exposta à luz ultravioleta a 254 nm. Na determinação da cinética de degradação foi possível verificar que o clopidogrel, em solução ácida, quando exposto à luz ultravioleta, apresenta T90% de 12,25 min, e possui cinética de reação de segunda ordem. / Clopidogrel is an antiplatelet drug that belongs to the class of thienopyridines. There are few reports in the literature about the determination of this drug in formulations. The aim of this work was to develop methods for qualitative and quantitative analysis of clopidogrel hydrogensulphate, and a preliminary evaluation of the stability of the substance. The characterization of the reference standard was made by Infrared Spectroscopy, Differential Scanning Calorimetry and 13C and 1H Nuclear Magnetic Resonance. The developed methods for the identification of clopidogrel in coated tablets were Thin-layer Chromatography, Ultraviolet Spectrophotometry, HPLC and Capillary Electrophoresis. For the quantification of clopidogrel UV Spectrophotometry, HPLC and Capillary Electrophoresis methods were validated according to the parameters of the Official Guidelines. All the methods attended to the validation specifications, and so they are adequate to the determination of clopidogrel in coated tablets. Accelerated degradation studies demonstrated that the drug suffers degradation in alkaline conditions and when exposed at UV light at 254 nm. In the study of degradation kinetics it was possible to verify that clopidogrel, in acid solution, exposed to UV radiation, presents T90% of 12.25 minutes and has a second order degradation kinetics.

A lamotrigina é um fármaco relativamente novo que tem se mostrado útil no tratamento de diferentes crises epilépticas. Este fármaco encontra-se no mercado na forma de comprimidos e, apesar de seu amplo uso na terapêutica, não há descrição de métodos analíticos em códigos oficiais para o controle de qualidade da lamotrigina em sua forma farmacêutica. Estudos de estabilidade não foram encontrados na literatura científica, apenas dados fornecidos pela indústria. No FDA (2006) estão descritas as condições para o teste de dissolução dos comprimidos de lamotrigina, mas não há relatos sobre a forma de quantificação dos mesmos. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e validação de métodos analíticos qualitativos e quantitativos, realização de estudo preliminar de estabilidade e o desenvolvimento e validação de método de dissolução para o controle de qualidade da lamotrigina em comprimidos.A caracterização da substância química de referência foi realizada através de calorimetria diferencial exploratória (DSC) e espectrofotometria na região do infravermelho (IV). A cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria de absorção no ultravioleta (UV) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foram utilizadas para identificação da lamotrigina em comprimidos. Para a quantificação dos comprimidos, foram utilizadas a espectrofotometria de absorção no ultravioleta (UV) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). O estudo preliminar de estabilidade térmica foi realizado submetendo-se as amostras ao calor seco de 80ºC. A fotoestabilidade foi avaliada em soluções de lamotrigina armazenadas em câmara de luz a 254 nm por um período de até quinze dias, demonstrando que o fármaco é sensível à luz. As amostras também foram submetidas à hidrólise ácida por um período de 54 horas, observando-se decaimento no teor do fármaco. Foi desenvolvido e validado um método de dissolução simples e rápido para o controle de qualidade dos comprimidos de lamotrigina. / Lamotrigine is a relative new antiepileptic drug that seems useful in the treatment of different seizures. Lamotrigine can be found in the market in tablets. Despite being used in therapeutics, methods for quality control of lamotrigine in tablets are not available in the official codes. Stability studies were just informed by the producer. FDA (2006) described the conditions of dissolution test to lamotrigine in tablets, but there is nothing about the quantification method. In this way, the aim of this work was the development and validation of analytical methods, preliminary study of stability and the development and validation of a dissolution method to quality control of lamotrigine in tablets. The characterization of the reference standard was carried out by differential scanning calorimetry (DSC) and infrared spectroscopy (IR). Thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and high performance liquid chromatography (HPLC) was performed to lamotrigine qualitative analysis. UV and HPLC were performed to lamotrigine quantitative analysis. The sample solutions were submitted under UV-light at 254 nm during 15 days, showing degradation and decrease in the labeled amount. Thermal degradation was carried by dry heat at 80°C in solid powder. The solution samples was also submitted to acid condition with HCL 1 M during 54 hours. Rapid and simple dissolution method to routine quality control of lamotrigine was developed and validated.

O carbonato de lodenafila é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, desenvolvido no Brasil, o qual é um dímero formado por duas moléculas de lodenafila ligadas por uma ponte carbonato. Encontra-se disponível sob a forma de comprimidos. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Assim, o objetivo do presente estudo foi desenvolver métodos analíticos para análise qualitativa e quantitativa do carbonato de lodenafila em comprimidos, avaliação da estabilidade frente à degradação forçada, contemplando a cinética de fotodegradação, identificação e estudo de citotoxicidade in vitro dos produtos de degradação majoritários e desenvolvimento do teste de dissolução baseado em dados in vivo. A caracterização da substância química de referência foi realizada através da faixa de fusão por calorimetria exploratória diferencial, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), assim como espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no UV, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para identificar o fármaco na forma farmacêutica. Os seguintes métodos de análise quantitativa do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados: método indicativo da estabilidade por CLAE, espectrofotometria na região do UV e EC. Todos cumpriram com os parâmetros descritos pelas guias de validação e não apresentaram diferença significativa na determinação do fármaco. A cinética de fotodegradação do carbonato de lodenafila apresentou cinética de primeira ordem. Dois produtos majoritários encontrados na fotodegradação foram identificados por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas (CLUE-MS/MS) como ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro- 1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfônico e ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-diidro-1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfínico. A avaliação da citotoxicidade in vitro indicou que a amostra de carbonato de lodenafila degradada não apresentou toxicidade. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando como meio de dissolução 900 mL de HCl 0,1 M + lauril sulfato de sódio 1,5% (p/v), a 37 ± 0,5°C, pás a 25 rpm e quantificação por espectrofotometria no UV. O perfil de dissolução apresentou cinética de primeira ordem. De acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados no controle de qualidade do carbonato de lodenafila. / Lodenafil carbonate is a PDE5 inhibitor developed in Brazil, which is a dimer formed by two lodenafil molecules linked by a carbonate bridge. It is currently available in tablets. There is no monograph available for this drug in any official code. Thus, the purpose of the present study was the development of analytical methods for qualitative and quantitative analysis of LC in tablets, evaluation of drug stability in forced degradation, comprising the determination of photodegradation kinetic, identification and in vitro cytotoxicity study of two major degradation products and develop a dissolution test based on in vivo data. The characterization of the reference chemical substance was performed by: melting range by differencial scanning calorimetry, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry methods, as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. The methods by thin-layer chromatography (TLC), UV spectrophotometry, high-performance liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE) were used to identify the drug in pharmaceutical formulations. The following methods, applied to the assay of the drug in tablets were developed and validated: a stability-indicating HPLC method, UV spectrophotometry and CE. All of them met the criteria described by the validation guidelines and showed no significant statistically difference in the drug determination. The photodegradation kinetics of lodenafil carbonate showed firstorder kinetics. Two degradation products found by photodegradation were identified by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLCMS/ MS) as 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3- d]pyrimidin-5-yl)-benzenesulfonic acid and 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl) benzenesulfinic acid. The in vitro cytotoxicity evaluation indicated that the lodenafil carbonate degraded sample did not show toxicity. A dissolution test was developed and validated using 900 mL of 0.1 M HCl + 1.5% sodium lauryl sulfate (w/v), at 37 ± 0.5 °C as dissolution medium, paddle at 25 rpm and quantitation by UV spectrophotometry. The dissolution profile showed first order kinetics. According to the obtained results, all proposed methods can be used in the quality control of lodenafil carbonate.

A combinação entre o delapril (DEL), um inibidor da enzima conversora de angiotensina e o manidipino (MAN), um antagonista dos canais de cálcio, produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, podendo ser considerado um ótimo tratamento para pacientes com hipertensão essencial leve e moderada. No presente trabalho foram desenvolvidos e validados métodos cromatográfico e eletroforético para avaliação simultânea de DEL e MAN em produto farmacêutico. As análises por cromatografia líquida em fase reversa (CL-FR) foram executadas utilizando coluna C8 (250 mm x 4,6 mm), mantida a 35 oC. A fase móvel foi constituída por acetonitrila e solução de trietilamina 0,3%, pH 3,0 (55:45; v/v), eluída na vazão de 1,2 mL/min com detecção a 220 nm. Paralelamente, desenvolveu-se método por eletroforese capilar, utilizando modo de separação por cromatografia eletrocinética micelar (MEKC) e ácido salicílico como padrão interno. Foi utilizado capilar de sílica fundida (comprimento efetivo de 72 cm) mantido a 35 °C, com solução eletrolítica composta de tampão borato 50 mM e dodecil sulfato de sódio (SDS) 5 mM, pH 9,0. Voltagem de 25 kV foi aplicada e a injeção foi de 50 mbar durante 5 s, com detecção a 208 nm. A especificidade e a capacidade dos métodos serem indicativos de estabilidade foram demonstradas através de estudos de degradação forçada dos fármacos e pela não interferência dos excipientes nas análises. Além disso, o desenho experimental Plackett-Burman foi utilizado para a avaliação da robustez, observando-se resultados adequados para ambos métodos. Os procedimentos foram validados de acordo com guias aceitos internacionalmente, observando-se resultados em uma faixa aceitável. Os métodos propostos foram aplicados com sucesso na determinação quantitativa simultânea de DEL e MAN em comprimidos, não havendo diferença significativa dos resultados (P>0,05), contribuindo, portanto, para aprimorar o controle da qualidade, assegurando a eficácia terapêutica. / The combination of delapril (DEL), an angiotensin converting enzyme inhibitor and manidipine (MAN), an antagonist of calcium channels, produces a synergic antihypertensive effect and may be regarded as an optimal antihypertensive drug treatment in mild to moderate essential hypertensive patients. The chromatographic and eletrophoretic methods for the simultaneous evaluation of DEL and MAN in pharmaceutical product were developed and validated in the present work. The reversed-phase liquid chromatography (RP-LC) method was carried out on a C8 column (250 mm x 4.6 mm i.d., 5 μm), maintained at 35 ºC. The mobile-phase consisted of acetonitrile and a solution of triethylamine 0.3% pH 3.0 (55:45; v/v), running at a flow rate of 1.2 mL/min, with detection at 220 nm. The capillary electrophoresis method was developed using the micellar electrokinetic chromatography (MEKC) as the separation mode, and salicylic acid as internal standard. The analysis were performed on a fused-silica capillary (effective length of 72 cm) maintained at 35 °C, with 50 mM of borate buffer and 5 mM of sodium dodecyl sulfate (SDS) at pH 9.0 as background electrolyte. The separation was achieved at 25 kV applied voltage and the injection was performed at 50 mbar for 5 s, with detection at 208 nm. The specificity and stability-indicating capability of the methods were demonstrated through forced degradation studies, which also show that there is no interference of the excipients in the analysis. Moreover, the Plackett- Burman experimental design was used for robustness evaluation, giving acceptable results for both methods. The procedures were validated according to Internationals guidelines, giving results within the acceptable range. Therefore, the proposed methods were successfully applied for the simultaneous quantitative analysis of DEL and MAN in the tablet dosage form, showing non-significant difference (P>0.05), contributing to improve the quality control and to assure the therapeutic efficacy.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / In this study different methods for speciation of Sb(III) and Sb(V) in meglumine antimoniate (NMG) were evaluated. Liquid chromatography (LC) combined or not with hydride generation (HG) was investigated for separation of Sb(III) and Sb(V). Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) was used as detector. A flow injection system together with hydride generation (FI-HG) coupled with atomic absorption spectrometry (AAS) was also employed for the selective determination of Sb(III) in presence of Sb(V). Two anion-exchange columns (Dionex, IonPacAS14 and Hamilton, PRP-X100) were evaluated for Sb(III) and Sb(V) separation by LC. Parameters related to the mobile phase, such as type (EDTA, potassium phthalate, and potassium phthalate + EDTA), concentration (0.5 to 10 mmol L-1), pH (3.5 to 7.0), flow rate (0.25 to 1.75 mL min-1) and elution mode (isocratic and gradient) were studied. The volume of sample injected into the chromatograph was set at 200 μL. For the chromatographic separation, the mobile phase which led to improved separations of Sb(III) and Sb(V) was the EDTA in concentrations of 0.5 mmol L-1 and 1.0 mmol L-1 for the IonPac and PRP-X100 columns, respectively. The most appropriate parameters related to the FI-HG system were also evaluated and set, such as reductant of Sb(III) (NaBH4 0.1%, m/v), complexant of Sb(V) (10% m/v citric acid,), water as the sample carrier, analytical path (300 cm), volume of sample (100 μL), total flow rate of solutions (8.5 mL min-1) and flow rate of carrier gas (0.4 mL min-1). In order to identify and/or quantify the species of Sb present in the NMG, the samples were diluted in water only. Through the use of LC-ICP-MS it was only possible to quantify the Sb(V), whereas the presence of Sb(III) was not detected. The determination of Sb(III) was only possible through FI-HG AAS, FI-HG-ICP-MS and LC-HG-ICP-MS (by combination of conditions set for LC and FI-HG individually). Similar results for Sb(III) were obtained through the techniques FI-HG AAS and HGICP- MS. Thus, it was possible to quantify free Sb(III) and Sb(V), while probable compounds of Sb(III) and/or Sb(V) bound to NMG were observed but could not be identified and quantified, mainly because of lack of reference solutions and difficulty in separating the observed Sb species. The precision of methods for determination of Sb(III) and Sb(V) (expressed as relative standard deviation for 5 consecutive measurements) was about 9% and 3% respectively. As there were no certified reference materials to evaluate the accuracy of the developed methods, recovery tests of Sb(III) and Sb(V) were made, where they were in the range 96 to 101% for Sb(V) and 85 to 104% for Sb(III). Moreover, the results were compared with those obtained by official methods to quantify Sb(III), Sb(V) and Sb total in meglumine antimoniate. / Neste trabalho foram avaliados diferentes métodos para a análise de especiação de Sb(III) e Sb(V) em antimoniato de meglumina (NMG). Cromatografia a líquido (LC) combinada, ou não, com a técnica de geração de hidretos (HG) foi investigada para a separação de espécies de Sb. A espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado (ICP-MS) foi empregada como detector. Um sistema de injeção em fluxo (FI) em conjunto com HG (FI-HG) e acoplado à espectrometria de absorção atômica (AAS) foi também empregado para a determinação seletiva de Sb(III) na presença de Sb(V). Duas colunas de troca aniônica (Dionex, IonPacAS14 e Hamilton, PRP-X100) foram avaliadas para separar as espécies de Sb por LC. Parâmetros relacionados com a fase móvel, tais como tipo (EDTA, ftalato de potássio e EDTA + ftalato de potássio), concentração (0,5 a 10 mmol L-1), pH (3,5 a 7,0), vazão (0,25 a 1,75 mL min-1) e o modo de eluição (isocrático e gradiente) foram estudados. O volume de amostra injetada no cromatógrafo foi fixado em 200 μL. Para a separação cromatográfica, a fase móvel que levou a melhores separações de Sb(III) e Sb(V) foi o EDTA nas concentrações de 0,5 mmol L-1 e 1,0 mmol L-1, para as colunas IonPac e PRP-X100, respectivamente. Os parâmetros relacionados com o sistema FI-HG mais adequados foram também avaliados e escolhidos, tais como o redutor do Sb(III) (NaBH4 0,1%, m/v), complexante do Sb(V) (ácido cítrico 10%, m/v), a água como carregador da amostra, o percurso analítico (300 cm), volume de amostra (100 μL), a vazão total das soluções (8,5 mL min-1) e a vazão do gás de arraste (0,4 mL min-1). Para a identificação e/ou quantificação das espécies de Sb presentes no NMG, as amostras foram somente diluídas em água. Com o emprego de LC-ICP-MS foi possível quantificar somente o Sb(V), não sendo detectada a presença da espécie Sb(III). A determinação de Sb(III) foi somente possível mediante as técnicas FI-HG AAS, FI-HG-ICP-MS e LC-HG-ICP-MS (esta mediante combinação das condições ajustadas para LC e FI-HG individualmente). Resultados concordantes para Sb(III) foram obtidos mediante as técnicas FI-HG AAS e FI-HGICP- MS. Desta forma, foi possível quantificar Sb(III) e Sb(V) livres, enquanto que possíveis compostos de Sb(III) e/ou Sb(V) ligados ao NMG foram observados mas não puderam ser identificados e quantificados, principalmente por causa da falta de soluções de referência e dificuldade de separação das possíveis espécies de Sb observadas. A precisão dos métodos de determinação de Sb(III) e Sb(V) (expressa como desvio padrão relativo para 5 medições consecutivas) foi cerca de 9% e 3%, respectivamente. Como não havia materiais de referência certificados para avaliar a exatidão dos métodos desenvolvidos, foram feitos testes de recuperação de Sb(III) e Sb(V), sendo que as mesmas ficaram na faixa de 96 a 101% para o Sb(V) e de 85 a 104% para o Sb(III). Além disso, os resultados obtidos foram comparados com aqueles obtidos por métodos oficiais para a quantificação Sb(III), Sb(V) e Sb total no antimoniato de meglumina.

Entacapona, inibidor da catecol-o-metiltransferase, é utilizada como terapia adjuvante à associação de levodopa + carbidopa no tratamento da doença de Parkinson. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Comtan®. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para o controle de qualidade da entacapona em comprimidos revestidos e método de dissolução, bem como, estudos preliminares de estabilidade durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e na determinação da cinética de fotodegradação. Devido à falta da substância química de referência de entacapona, realizou-se a extração do fármaco a partir dos comprimidos e a caracterização qualitativa e quantitativa por calorimetria diferencial de varredura (DSC), espectrofotometria na região do infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e volumetria em meio não-aquoso. Métodos utilizando cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e CLAE foram utilizados para análise qualitativa de entacapona. A validação dos métodos para determinação quantitativa (UV e CLAE) foi realizada de acordo os parâmetros das principais Guias Oficiais (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). O método de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com a USP. Os métodos qualitativos e quantitativos descritos nesse trabalho demonstraram-se adequados para determinação de entacapona em comprimidos revestidos. Para o método de dissolução as seguintes condições foram selecionadas: solução tampão acetato pH 5,3 como meio, utilizando pás a 50 rpm. A cinética de fotodegradação em metanol, frente à luz UV indicou reação de segunda ordem. Análises por CLAE-EM/EM sugerem que o produto de fotodegradação formado seja o isômero geométrico de entacapona (Z-entacapona). / Entacapone, inhibitor of the catechol-O-methyltransferase, is used as adjunct with levodopa + carbidopa association in the treatment of Parkinson’s disease. In Brazil it is available in tablets coated with the commercial name of Comtan®. The aim of this work was to develop and validate analytical methods for the quality control of entacapona in coated tablets, as well as, preliminary studies of stability during the development of stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method and determination of photodegradation kinetics. Due to the lack of entacapone reference standard, it was necessary to extract the drug by the tablets and the qualitative and quantitative characterization was carried out by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and non-aqueous titration of weak acid. Methods using thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and HPLC were performed to entacapone qualitative analysis. The validation of the methods for quantitative determination (UV and CLAE) was accomplished of agreement the parameters of the main Official Guides (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). The dissolution test was developed and validate in according by USP. The qualitative and quantitative methods described in this study demonstrated to be adequate to determination of entacapone in coated tablets. For dissolution test the following conditions were selected: buffer acetate pH 5,3 as medium, using paddles at 50 rpm. The photodegradation kinetics in methanol, front to UV light indicated the second-order reaction. LC-MS/MS method results suggest that the photodegration product was the geometric isomer of entacapone (Z-entacapone).

O clopidogrel é um fármaco antiplaquetário, pertencente à classe das tienopiridinas. A literatura relata poucos trabalhos para a determinação deste fármaco em preparações farmacêuticas. Este trabalho teve como objetivos desenvolver métodos para a análise quali e quantitativa do bissulfato de clopidogrel, bem como, avaliar de forma preliminar a estabilidade da substância. A caracterização da substância química de referência (SQR) foi realizada por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), Espectrofotometria Infravermelho, e Espectroscopia de RMN 13C e 1H. Os métodos desenvolvidos para a identificação do clopidogrel nos comprimidos revestidos foram a Cromatografia em Camada Delgada (CCD), Espectrofotometria Ultravioleta (UV), CLAE e Eletroforese Capilar (EC). Para a quantificação do clopidogrel nos comprimidos revestidos foram validados os métodos de UV, CLAE e EC de acordo com os parâmetros preconizados pelas Guias Oficiais. Todos os métodos atenderam aos requisitos de validação avaliados, sendo, portanto, adequados para a determinação do clopidogrel em comprimidos revestidos. Os estudos de degradação forçada demonstraram que a substância sofre degradação em condições alcalinas e quando exposta à luz ultravioleta a 254 nm. Na determinação da cinética de degradação foi possível verificar que o clopidogrel, em solução ácida, quando exposto à luz ultravioleta, apresenta T90% de 12,25 min, e possui cinética de reação de segunda ordem. / Clopidogrel is an antiplatelet drug that belongs to the class of thienopyridines. There are few reports in the literature about the determination of this drug in formulations. The aim of this work was to develop methods for qualitative and quantitative analysis of clopidogrel hydrogensulphate, and a preliminary evaluation of the stability of the substance. The characterization of the reference standard was made by Infrared Spectroscopy, Differential Scanning Calorimetry and 13C and 1H Nuclear Magnetic Resonance. The developed methods for the identification of clopidogrel in coated tablets were Thin-layer Chromatography, Ultraviolet Spectrophotometry, HPLC and Capillary Electrophoresis. For the quantification of clopidogrel UV Spectrophotometry, HPLC and Capillary Electrophoresis methods were validated according to the parameters of the Official Guidelines. All the methods attended to the validation specifications, and so they are adequate to the determination of clopidogrel in coated tablets. Accelerated degradation studies demonstrated that the drug suffers degradation in alkaline conditions and when exposed at UV light at 254 nm. In the study of degradation kinetics it was possible to verify that clopidogrel, in acid solution, exposed to UV radiation, presents T90% of 12.25 minutes and has a second order degradation kinetics.

A estabilidade de medicamentos constitui um tema atual e de grande importância no meio científico. Tem sido constantemente abordada em estudos direcionados à avaliação da qualidade das preparações farmacêuticas. O meropenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro de ação, é utilizado como um importante recurso terapêutico para o tratamento de infecções graves. Por ser um agente antimicrobiano ativo e eficaz, de uso clínico em muitos países, tornase necessária a pesquisa mais aprofundada de sua estabilidade, propiciando um maior entendimento dos aspectos que podem influenciar na sua manipulação e armazenamento. O presente trabalho objetiva a avaliação da estabilidade do meropenem em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de degradação, o isolamento e identificação de produtos de decomposição e a determinação da citotoxicidade das amostras degradadas e dos produtos isolados. Amostras de meropenem pó para solução injetável (500 mg) e solução reconstituída em água (50 mg/mL) foram submetidas à degradação térmica em diferentes temperaturas. Para a decomposição ácido-base, soluções aquosas de meropenem a 1,0 mg/mL foram preparadas em HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, e estocadas a 25 °C. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, em sistema de fase reversa. Para o ensaio de determinação cinética, as amostras submetidas à maior temperatura de degradação foram também analisadas por ensaio microbiológico – método de difusão em ágar-cilindros em placas. O isolamento do produto de degradação térmica foi efetuado através da combinação das técnicas de cromatografia em coluna e cromatografia em camada delgada preparativa. Para o produto oriundo de catálise básica, a identificação foi efetuada diretamente na amostra degradada, não havendo a necessidade de prévio isolamento. A elucidação estrutural dos produtos de degradação foi realizada por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. As amostras degradadas e o produto de catálise básica foram avaliados in vitro quanto ao potencial citotóxico frente a células mononucleares. Para determinação da viabilidade celular, os conteúdos celulares foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados dos ensaios de cinética química indicaram que o meropenem sofre decomposição térmica seguindo reação de primeira ordem. As amostras degradadas apresentaram uma acentuada redução de teor, com formação de produtos de degradação. As técnicas cromatográficas de purificação utilizadas permitiram o isolamento de um produto oriundo da degradação térmica da solução reconstituída. A identificação demonstrou que o mesmo teve uma modificação estrutural extensa, gerada a partir de reações de decomposição passíveis de ocorrer para o derivado carbapenêmico avaliado. Para o produto de degradação básica, verificou-se o rompimento do anel β-lactâmico, em reação característica destes compostos. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que as amostras ensaiadas apresentam toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação, fornecendo indícios de necessidade de atenção para este aspecto. A totalidade dos resultados obtidos neste trabalho permite a conclusão de que a estabilidade do meropenem é um tema de grande relevância e deve ser considerada na hora da manipulação do produto, de modo a evitar problemas de qualidade oriundos de amostras degradadas e seus produtos de degradação. / The stability of pharmaceuticals is a current and important subject in the scientific field. It has been frequently cited in studies related with the quality evaluation of pharmaceutical preparations. Meropenem, a carbapenemic antibiotic with broad spectrum, is used as an important therapeutic agent for the treatment of several infections. Since it is an active and effective antimicrobial, used in many countries, it is necessary the complete research about its stability, providing more knowledge about the aspects that could influence in its handle and storage. The aim of this work is the evaluation of meropenem stability in forced degradation conditions, including the determination of degradation kinetics, the isolation and identification of decomposition products and the citotoxicity evaluation of degraded samples and isolated products. Meropenem powder for injection (500 mg) and reconstituted solution in water (50 mg ml-1) were submitted to thermal degradation. For acid-basic decomposition, meropenem aqueous solution at 1.0 mg ml-1 were prepared in HCl 0.1 M and NaOH 0.1 M, and stored at 25 °C. The samples were analysed by high performance liquid chromatography, in reverse phase system. In the kinetics determination, the samples stored at 45 °C and 90 °C were also evaluated by microbiological assay, applying the cylinder-plate method. The isolation of thermal degradation product was carried out by column chromatography and preparative thin layer chromatography. For the product obtained through basic catalysis, the identification was done directly in the degraded sample, without previous isolation. The structural elucidation of degradation products was performed by nuclear magnetic ressonance and mass spectrometry. The degraded samples and basic catalysis product were evaluated with respect to citotoxic potential in vitro against mononuclear cells. The cellular viability was determined by flow citometry. The results of chemical kinetics indicated that thermal decomposition of meropenem is described by first order reaction. The degraded samples showed a significant reduction in the potency, with formation of degradation products. The chromatographic purification techniques allowed the isolation of one thermal degradation product. For the basic degradation product, it was verified the hidrolysis of β-lactam ring, in a caracterisitc reaction for these compounds. The preliminary citotoxicity evaluation indicated that samples were toxic after 48 hours. The results obtained in this work allowed to conclude that the stability of meropenem is a subject of great importance and should be considered in the handle of the product, in order to avoid quality problems from degraded samples and degradation products.