Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2013. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2014-01-10T10:55:15Z No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-02-17T13:52:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-17T13:52:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / As proteínas quinases são importantes por atuar em processos biológicos conhecidos, como a transdução de sinais. Esses processos estão intimamente relacionados com o desenvolvimento de neoplasias malignas. Desse modo, o conhecimento da atuação de drogas, relacionadas com essas proteínas, é relavante para o tratamento de alguns tipos de câncer. Neste trabalho, procurou-se estudar inibidores da proteína quinase de adesão focal (FAK), a fim de correlacionar propriedades teóricas, obtidas pela química computacional, com atividades biológicas calculadas a partir do IC50, para auxiliar no entendimento entre essas drogas e a FAK. Para realizar os cálculos foram usadas diversas aproximações de modelagem molecular, dentre as quais, mecânica molecular, métodos ab initio, e métodos híbridos. Para a aproximação de mecânica quântica foram usados os métodos Hartree-Fock, teoria do funcional de densidade, e semi-empíricos PM3, PM6 e MNDO, para descrever a interação entre o sítio catalítico da FAK e os inibidores. O programa O programa auto-docking Vina foi usado para o ancoramento rígido. As atividades de inibidores da classe 7-h-pirrolo-pirimidina foram comparadas com dados provenientes da mecânica quântica, cujo resultado mostrou a importância dos orbitais de fronteira próximos ao aminoácido Cys502. Quanto mais estendidos esses orbitais, maior poderá ser atividade de inibição da FAK. São ainda observadas interações moleculares com os aminoácidos Arg424 e Lys454. Os inibidores dasatinib, sulfonamida e tiazole também foram estudados com métodos de química quântica. Esses inibidores mostram tendências químicas semelhantes com aqueles da classe pirrolo pirimidina, no que se refere às interações com os aminoácidos da tríade catalítica, enfatizando a necessidade dessas interações na construção de novos inibidores. Além disso, a partir da análise de componentes principais, foi mostrada uma correlação entre atividades e propriedades eletrônicas. A soma de todos esses estudos leva a novas fronteiras para o entendimento da interação de fármacos inibidores da proteína quinase e, consequentemente, a compreensão da inibição da metástase, que são uma das maiores causas de morte no mundo moderno. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The kinases proteins play important role acting in known biological process, as the signal transduction. These processes are strongly related to the development of malignant neoplasms. Therefore, the knowledge of the drug action related to the kinase protein is relevant for the cancer treatment. In this work, it was studied inhibitors of focal adhesion kinase (FAK) protein in order to correlate theoretical properties with biological activity via IC50, to understand the interaction between these drugs with FAK. In order to perform the calculations it was employed several approaches of molecular modeling, as molecular mechanics, ab initio and hybrid methods. For the quantum mechanical approach we have used Hartree-Fock, density functional theory and semi-empirical PM3, PM6, MNDO methods to describe the interaction between the catalytic site of FAK binding and the selected inhibitors. Auto Docking Vina program was employed to perform the rigid docking. The inhibitor activities of 7-h-pirrole-pirimidines were compared to the results of quantum mechanical approaches, and these results shows the important relation to the frontier orbitals close to the Cys502 aminoacid. The largest contribution of these orbitals is closely related to the FAK inhibition. The molecular interaction with Arg454 and Lys454 aminoacids were also showed. Dasatinib, sulfonamide and thiazole inhibitors also presents these main interactions, emphasizing the relevance of catalytic site interaction of FAK with new inhibitors. Furthermore, from the principal component analysis, it was shown a correlation between activity and electronic properties. The present study leads to new frontiers for the understanding the interaction between focal adhesion kinase and the inhibitors, which is related to the metastase, one o the main reason of death in the world.