No description available.

Diphtheria Toxin-like ADP-Ribosyltransferases The Human ADP-ribosyl transferases (ARTDs) are a group of poorly studied enzymes which are believed to be involved in e.g. DNA repair, protein degradation, transcription regulation and cell death. Medicinal chemistry programmes aimed at developing selective inhibitors of these ARTDs were initiated. A suitable starting compound for one of these enzymes, ARTD3, was found by screening a library of NAD-mimics using a thermal shift assay. A virtual screening protocol was instead developed in order to find novel inhibitors of ARTD7, 8, and 10. The hit compounds were then further developed into selective inhibitors of the corresponding ARTDs by systematically varying different structural features using a combination of synthetic organic chemistry, computational chemistry and structural biology. Compounds were initially characterized using differential scanning fluorimetry which was later replaced with an enzymatic assay to obtain IC50 values. Biotinylated analogs were also synthesized in an attempt to develop an AlphaScreen assay. A selective ARTD3 inhibitor was ultimately identified and found to delay DNA repair in cells after γ-irradiation. These compounds are potentially valuable tools for elucidating the biological role of the poorly characterized ARTD-family of proteins. Total Synthesis of Resveratrol Based Natural Products The polyphenolic natural product (-)-hopeaphenol was found to inhibit the type III secretion system present in certain gram-negative bacteria. (-)-Hopeaphenol is a tetramer of resveratrol and in order to investigate whether the entire structure was essential for inhibition two resveratrol dimers, ε-viniferin and ampelopsin B, were synthesized using a flexible and divergent synthetic route. Highlights of the synthetic strategy include the use of cyclopropylmethyl protecting groups, allowing an acid mediated three-step-one-pot deprotection-epimerization-cyclization of an advanced intermediate to form ampelopsin B. All previously reported syntheses of these two natural products include a dimerization of resveratrol which severly limits the possibilities to synthesize structural analogs. This new strategy enables the synthesis of a wide variety of analogs to ε-viniferin and ampelopsin B. / Populärvetenskaplig sammanfattning Små molekyler för att identifiera proteiners funktion Vår arvsmassa innehåller cirka 24000 gener som i sin tur innehåller information för hur de tusentals proteiner vi är uppbyggda av ska framställas. Många läkemedel fungerar genom att en molekyl interagerar med ett av dessa proteiner och hämmar dess funktion för att på så sätt framkalla en önskad effekt. Vi vet dock inte vilken funktion många av våra proteiner fyller vilket ofta gör utvecklingen av nya läkemedel svår eller omöjlig. Den första delen av denna avhandling beskriver en grupp proteiner kallade ARTDs och hur små molekyler kan framställas och systematiskt förbättras för att till slut helt kunna slå ut vissa av dessa ARTDs. Genom att sedan studera vilka effekter detta medför kan man ta reda på vilken funktion proteinet fyller. På längre sikt skulle denna kunskap sedan kunna användas för att utveckla nya läkemedel genom att till exempel slå ut de proteiner som orsakar en sjukdom. Totalsyntes av naturprodukter Naturprodukter defineras inom kemin som naturligt förekommande molekyler som produceras av levande organismer. De kan hittas i allt från mikroorganismer och växter till djur och kan vara en del av deras ämnesomsättning, en restprodukt eller ha någon annan funktion, känd eller okänd. Människor, och i vissa fall även andra djur, har sedan urminnes tider ovetandes använt dessa molekyler för en mängd olika syften, som gifter, färgämnen eller läkemedel. Penicillin är en av de mest kända, men mer än hälften av de nya läkemedel som godkänts de senaste trettio åren bygger på naturprodukter eller har inspirerats av dessa. De fortsätter således att vara viktiga för utvecklingen av nya läkemedel trots att vi idag har möjligheten att utveckla sådana från grunden. Att framställa naturprodukter på konstgjord väg kallas totalsyntes och är ofta en mycket svår och tidskrävande process. Vanligtvis rör det sig om mycket stora och komplexa molekyler och det finns sällan ett uppenbart sätt att genomföra totalsyntesen. För att bättre klara av detta måste nya metoder utvecklas. Den andra delen av denna avhandling beskriver nya metoder för att framställa komplexa molekyler kallade polyfenoler. Målet var att dessa metoder skulle vara så pass flexibla att de även kan användas för att framställa nya polyfenoler som aldrig tidigare existerat men som har förbättrade egenskaper.

La surexpression des pompes d’efflux (PE) appartenant à la famille Resistance-Nodulation-Division (RND) est l’un des contributeurs majeurs de la multirésistance (MDR) et la pathogénicité des bactéries Gram-négatives. Ces transporteurs sont capables d'expulser à l’extérieur de la cellule bactérienne différentes classes d'antibiotiques, ce qui contribue de manière significative à l'échec thérapeutique du traitement des maladies infectieuses. Dans ce contexte, les PEs sont des cibles intéressantes pour la découverte de nouveaux antimicrobiens. Afin de combattre ce mécanisme de résistance, des inhibiteurs des pompes d’efflux (EPIs) sont développés comme adjuvants d'antibiotiques dans le but de restaurer ou d'améliorer leur activité. L'archétype AcrAB-TolC est particulièrement répandu chez les espèces d’Enterobacter pertinentes en clinique (pathogènes « ESKAPE »). Cette étude décrit une stratégie basée sur des analogues des fluoroquinolones pour le drug design des EPIs, contre la pompe AcrB chez E. aerogenes. Ainsi, la synthèse et l'évaluation microbiologique des dérivés de quinazoline-4(3H)-one ont été effectuées. Les propriétés structurales et moléculaires des composés testés (i.e. rigidité et flexibilité) ont également été étudiées. Pour cela, de nouveaux scaffolds ont été évaluées. Plusieurs molécules ont montré une augmentation de la sensibilité des bactéries à la norfloxacine et au chloramphénicol. Les résultats obtenus, appuyés par la modélisation moléculaire, suggèrent que la flexibilité moléculaire et la nature des fonctions chimiques des EPIs jouent un rôle essentiel dans l'amélioration de l'activité et la sélectivité vis-à-vis des fluoroquinolones. / Overexpression of Resistance-Nodulation-Division (RND) efflux pumps (EP) is a major contributor in multidrug resistance (MDR) and pathogenicity in Gram-negative bacteria. These transporters are able to expel out of the bacterial cell clinically important antibiotic classes, contributing in a significant manner to the treatment failure of infectious diseases. With the worrying levels of bacterial resistance reported worldwide and the continuous spreading of MDR pathogens, EPs are interesting targets for the discovery of new antimicrobial drugs. Therefore, to overcome this mechanism, efflux pump inhibitors (EPIs) are being developed as adjuvants in order to restore or improve the activity of usual antibiotics. The AcrAB-TolC archetype is particularly widespread in Enterobacter spp. presenting clinical relevance (ESKAPE pathogens). In this study, we described the drug design strategy based on fluoroquinolone antibiotic analogs, against the AcrB pump of E. aerogenes. Thus, synthesis and microbiological evaluation of quinazolin-4(3H)-one derivatives were performed. The structural and molecular properties of the tested compounds (i. e. rigidity and flexibility) were also investigated. In this purpose, a scaffold hopping of the quinazolinone core to homologous benzoquinazolinones and precursors benzamides were carried out. Several molecules increased the bacterial susceptibility towards norfloxacin and chloramphenicol. The obtained results, supported by molecular modeling, suggest that molecular flexibility and the nature of chemical functions play a critical role to improve activity and selectivity on fluoroquinolone potentiation targeting AcrB efflux pump.

Tetrahydroisoquinoline alkaloids are a class of structurally complex natural products and a huge number of its natural product widely exist in nature which, from the discovery has been more than a century, it compounds with high anti-tumor activity, antibacterial and other physical activity, but also because of its special structure, with low oncentration of biological activity, but these alkaloids are not sold in the market mainly due to a less natural extraction, chemical synthesis method and multi-step, low yield. Therefore, we constructed a combination of tetrahydroisoquinoline alkaloids and the pyrazino [2,1-b] quinazoline-3,6-diones structure of the new compounds, which have the quinazolinone compounds which is the drug synthesis and drug activity on the bond, is also a kind of unique and widely used drug structure, and causes a lot of scientists and drug research interest and discussion, as we develop the motivation.