Les benzodiazépines et quinoxalines sont des structures très importantes en chimie médicinale et on les retrouve dans un grand nombre de médicaments commercialisés et cliniquement importants. En plus de démontrer une grande diversité d’activités biologiques et de bonnes propriétés pharmacocinétiques, ces hétérocycles benzo-fusionnés sont capables de mimer plusieurs types de motifs peptidiques et de structures secondaires de protéines. Ces caractéristiques en font des prototypes moléculaires d’un grand intérêt dans l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. La première partie du mémoire décrit le développement d’une voie de synthèse pour des 3,4-dihydroquinoxalin2-ones polysubstituées en utilisant la stratégie Ugi-déprotection-cyclisation (UDC). Cette méthode rapide et efficace implique une réaction multicomposante de Ugi suivi d’une déprotection simultanément à une cyclisation par substitution nucléophile aromatique. L’étude de la réaction multicomposante a démontré que la formation préliminaire de l’imine était nécessaire pour éviter la présence d’un produit secondaire important, le produit de la réaction multicomposante de Passerini. Une fois cette première étape optimisée, la déprotection et lacyclisation ont également été analysées pour identifier les meilleures conditions réactionnelles. Finalement, les conditions optimales identifiées ont été utilisées pour la production d’une chimiothèque de 3,4-dihydroquinoxalin2-ones qui sera employée dans de futurs tests biologiques. La deuxième partie du mémoire décrit le transfert sur support solide de la synthèse de 1,4-benzodiazépin-3-ones par la stratégie UDC en solution. Différentes résines ont été testées et il a été observé que la réaction de Ugi et la déproctection fonctionnaient très bien sur la plupart d’entre elles. Par contre, l’étape de cyclisation était beaucoup plus difficile. Suite à l’évaluation de plusieurs conditions en solution, l’utilisation des meilleures conditions sur support solide a permis l’obtention d’une 1,4-benzodiazépin-3-one. Il reste encore de l’optimisation à faire, mais ces travaux jettent les fondations pour la synthèse de benzodiazépines sur support solide en utilisant la stratégie UDC. / Benzodiazepines and quinoxalines are very important structures in medicinal chemistry and they can be foundin a great number of marketed and clinically important drugs. In addition to their wide spectrum of biological activities and good pharmacokinetic properties, these benzo-fused heterocycles are able to mimic several types of peptide motifs and protein secondary structures. These characteristics make them very attracting scaffolds in the pharmaceutical industry for the development of new therapeutic agents.The first part of the thesis describes the development of a synthetic route for polysubstituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones using the Ugi-deprotection-cyclization (UDC) strategy. This convenient and efficient method involves a Ugi multicomponent reaction followed by simultaneous deprotection and cyclization byaromatic nucleophilic substitution. A first study of the multicomponent reaction showed that preformation of the imine was necessary to avoid the presence of an important side product resulting from the Passerini multicomponent reaction. Once this first step optimized, the deprotection and cyclization were also analyzed to identify the best reaction conditions. Finally, the optimal conditions identified for the different steps were used for the production of a chemical library of 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones which will be involved in future biological tests. The second part of the thesis describes the transfer on solid support of the 1,4-benzodiazepin-3-one synthesis by UDC. Different resins were tested and the results showed that the Ugi reaction and deproctection worked very well on most of them. However, the cyclization step was much more difficult. Following the evaluation of several conditions in solution for the cyclization, the use of the best conditions on solid support allowed the preparation of a 1,4-benzodiazepin-3-one derivative. There is still optimization to do for the cyclization step butthis work pave the way for the synthesis of benzodiazepines on solid support by UDC and the preparation of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one libraries.

Nous avons entrepris l'étude de la substitution electrophile des polyméthylnaphtalènes en utilisant différentes méthodes de la mécanique quantique. L'étude porte notamment sur trois indices de réactivité : la densité électronique (q_r), l'énergie de localisation (L_r) et la superdélocalisabilité (S_r). Nous croyons que ces indices sont suffisamment représentatifs des trois principales approches existantes: approche statique, de localisation et de délocalisation. Dans une étude préliminaire où les indices ont été calculés à l'aide de la technique Oméga (ω = 1.4) telle que proposée par Streitwieser et où le modèle d'hétéroatome (h_x = 3.0 et k_c-x = 0.7) a été choisi comme modèle du groupement CH₃, les résultats ne semblent guère satisfaisants. Une étude des divers aspects du problème s'impose. Nous avons ainsi comparé la technique Oméga à la technique de Pople, Pariser et Parr, méthode la plus souvent employée dans la littérature. Les résultats indiquent que la technique Oméga avec l'inclusion de la variation de l'intégrale de résonance est parfaitement équivalente à la technique de Pople, Pariser et Parr et l'anomalie observée dans l'étude préliminaire ne semble donc pas due à la méthode de calcul. Parallèlement, nous avons observé que les indices de réactivité sauf la densité électronique sont fortement dépendants des valeurs des paramètres inductif et d'hyperconjugaison. Le choix des valeurs des paramètres doit ainsi jouer un rôle primordial dans ce genre d'études et l'anomalie observée dans l'étude préliminaire s'est avérée tout simplement un mauvaix choix des valeurs des paramètres. En ce qui concerne la représentation du groupement méthyle, le modèle d'hétéroatome, un modèle d'hyperconjugaison, semble plus commode que le modèle inductif surtout dans les calculs où intervient un modèle du complexe activé dont la structure n'est pas bien définie (le calcul de l'énergie de localisation en l'occurence). Enfin, avec un choix approprié de la méthode de calcul (technique Oméga modifiée, ω = 1.4) et de la représentation du groupement CH₃ (hétéroatome, h_x = 2.0, k_c-x = 0.8), les résultats indiquent que la superdélocalisabilité et l'énergie de localisation sont de bons indices de réactivité. La densité électronique, un indice purement statique, par contre, donne de mauvais résultats. Seules certaines combinaisons de ces indices statiques (q_r et π_r_r, q_r et f_r) dont l'interprétation revient à une certaine inclusion du réactif électrophile dans les calculs peuvent donner des comparables à ceux des deux autres indices (S_r et L_r) / Montréal Trigonix inc. 2018

Les caractéristiques des distributions des produits de fission sont le résultat des propriétés dynamiques et quantiques du processus de déformation du noyau fissionnant. Ces distributions représentent également un intérêt pour la conception de nouveaux réacteurs nucléaires ou pour l'incinération de déchets radioactifs. Jusqu'à présent, notre compréhension de la fission nucléaire reste limitée du fait de restrictions expérimentales. En particulier, les rendements des produits de fission lourds sont difficiles à obtenir avec précision. Dans cette thèse, une technique expérimentale innovante est présentée. Elle repose sur l'utilisation de la cinématique inverse couplée à l'usage d'un spectromètre, dans laquelle un faisceau d'238U à 6 ou 24 A MeV est envoyé sur des cibles légères. Différents actinides, de l'238U au 250Cf, sont produits par réactions de transfert ou de fusion, avec des énergies d'excitation allant d'une dizaine à quelques centaines de MeV selon la réaction et l'énergie du faisceau. Les fragments issus de la fission de ces actinides sont détectés par le spectromètre VAMOS ou le séparateur LISE. Les rendements isotopiques des produits de fission sont entièrement mesurés pour différents systèmes fissionnants. L'excès de neutrons des fragments est utilisé pour caractériser les distributions isotopiques. Son évolution avec l'énergie d'excitation nous procure des informations probantes sur le mécanisme de formation du noyau composé et sa désexcitation. L'excès de neutrons nous renseigne également sur le nombre de neutrons évaporés par les fragments. Le rôle des effets de couches proton et neutron dans la formation des fragments de fission est également discuté.

L’objectif central de notre thèse de doctorat visait l’utilisation d’halogénures d’aryles en tant qu’électrophiles dans des réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr). D’abord, nous avons cherché à former des liaisons C(aryl)-hétéroatome par réaction entre des nucléophiles hétéroatomiques et des halogénures d’aryles substitués par des groupements électro-attracteurs. Les résultats de cette étude ont été comparés à des incohérences relevées dans la littérature et montrent que l’ordre de réactivité d’halogénures d’aryles communément accepté n’est pas toujours respecté. Un effet positif a été observé par l’ajout de 2,2,6,6-tétraméthyl-3,5-heptanedione pour l’arylation de phénols avec des halogénures d’aryles substitués par des groupements électro-donneurs, ce qui en fait la première méthode capable de générer des diaryléthers par cette voie réactionnelle sans ajout de catalyseur métallique. Ensuite, nous avons mis au point une réaction générale d’α-arylation de cétones aromatiques avec des halogénures d’aryles dans des conditions réactionnelles douces. L’utilisation du t-BuOK, une base inorganique capable de transferts mono-électroniques, et de DMF comme additif permet la synthèse d’α-arylcétones avec d’excellents rendements. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d’hétérocycles fusionnés et de (Z)-tamoxifène, des molécules montrant une activité biologique. Une étude mécanistique a montré que l’anion carbamoyle du DMF est impliqué dans une étape clé de transfert mono-électronique avec des halogénures d’aryles. Nous avons également appliqué cette méthode à la substitution nucléophile vinylique de β-halostyrènes. Bien que des précédents de la littérature font état de mécanismes ioniques pour les réactions de ces substrats, nos résultats expérimentaux supportent un mécanisme radicalaire. Enfin, nous avons tenté de mettre au point le premier protocole permettant la synthèse de biaryles dissymétriques au départ d’halogénures d’aryles et de triarylbismuths(III) via une catalyse par des sels de cuivre. Malgré le fait que de nombreux ligands bidentates et tétradentates ont été testés, les faibles rendements obtenus font que les conditions réactionnelles demeurent à optimiser. Globalement, nous avons donc apporté une contribution en ce qui concerne la détermination de la frontière expérimentale entre la SNAr et la catalyse métallique, la fonctionnalisation en α de cétones aromatiques et la synthèse de biaryles dissymétriques par réactions de couplages croisés de triarylbismuths catalysées au cuivre. / The primary objective of our doctoral research was centered on the use of aryl halides as electrophiles for nucleophilic aromatic substitution (SNAr). Firstly, we tried to create C(aryl)-heteroatom bonds by reacting heteroatom nucleophiles with aryl halides substituted by electron-withdrawing groups. The results of this study were compared with inconsistencies found in the literature and show that the expected order of reactivity of aryl halides is not always observed. A beneficial effect was observed by adding 2,2,6,6 tetramethylheptane-3,5-dione to the reaction of phenols and aryl halides substituted by electron-donating groups in what is the first method allowing the synthesis of diarylethers without added metal catalyst by this pathway. Secondly, we developed a general α-arylation reaction of aryl ketones with aryl halides under mild reaction conditions. Use of KOt-Bu, an inorganic base capable of single-electron transfer, and DMF as additive enables the synthesis of α-arylketones in excellent yields. This method was applied to the synthesis of fused heterocycles and (Z) tamoxifen, molecules possessing biological activity. A mechanistic study showed that the carbamoyl anion of DMF is involved in a single-electron transfer reaction with aryl halides as the key step of the mechanism. We next applied this method to the nucleophilic vinylic substitution of β halostyrenes. While literature precedents suggest ionic mechanisms for reactions involving these substrates, we obtained experimental evidence suggesting a radical mechanism. Thirdly, we tried to develop the first protocol enabling the copper-catalyzed synthesis of unsymmetrical biaryls starting from aryl halides and triarylbismuthanes(III). Although many bidentate and tetradentated ligands were tested, further optimization is required in order to develop a general method, as only low yields are obtained. Globally, we have contributed to the determination of the experimental frontier between SNAr and metallic catalysis, to the α-functionnalization of aryl ketones and to the synthesis of biaryls through copper-catalyzed cross-coupling reactions of triarylbismuths.