Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Sa croissance et sa progression sont dépendantes de signaux hormonaux, tels que les œstrogènes, et de l’interaction des cellules cancéreuses avec le microenvironnement matriciel. La perte d’expression du récepteur aux estrogènes ERα est un marqueur de mauvais pronostic et de non réponse à l’hormonothérapie. Dans ces tumeurs agressives, l’expression du SDC-1, un protéoglycane transmembranaire impliqué dans l’angiogenèse, la prolifération et l’invasion, est augmentée suggérant un antagonisme entre la signalisation œstrogénique et le SDC-1 dans ces tumeurs. En utilisant les cellules de carcinome mammaire ER(+) MCF7, nous avons montré que les œstrogènes via le récepteur ERα sont capables d’inhiber l’expression du SDC 1 par un mécanisme nécessitant une néosynthèse protéique et la phosphorylation d’ERα par la kinase IKK. Parallèlement, nos résultats montrent que la dérégulation de l’expression du SDC-1 affecte la réponse proliférative des œstrogènes dans les cellules MCF7 en modifiant la localisation subcellulaire d’ERα. Nos résultats montrent à la fois l’inhibition tonique et E2-induite de l’expression du SDC-1 par ERα dans les cellules MCF7 et la potentialité du SDC-1 à réduire la réponse œstrogénique de ces cellules. Ainsi, ces résultats sont autant d’arguments qui renforcent l'hypothèse d'un antagonisme entre la signalisation médiée par ERα et le SDC-1 lequel influencerait l'orientation phénotypique des cellules de carcinome mammaire. / Breast cancer is the most common cancer in women. Its growth and progression depend on hormone signals, such as estrogens, and on interactions with the matrix microenvironment. The loss of the estrogen receptor ERα expression is a poor prognosis marker and predicts a resistance to antihormonal therapies. In these aggressive tumors, SDC-1 expression, a transmembrane proteoglycan involved in angiogenesis, proliferation and invasiveness is increased suggesting an antagonism between estrogenic signaling and SDC-1 in breast tumors. Using ER (+) MCF7 mammary carcinoma cells, we have shown that estrogens via the ERα are able to inhibit the expression of SDC-1 by a mechanism requiring protein synthesis and phosphorylation of ERα by the IKK kinase. Additionally, our results show that dysregulation of SDC-1 expression affects the proliferative response to estrogens in MCF7 cells by altering the subcellular localization of ERα. Our results show both a tonic and E2-induced inhibition of SDC-1 expression by ERα in MCF7 cells and the potentiality of SDC-1 to reduce the estrogenic response of these cells. Thus, these results support the hypothesis that an antagonism between ERα signaling and SDC-1 which could influence the phenotypic orientation of mammary carcinoma cells.

Les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives sont associées à un déséquilibre entre les cellules immunitaires pro et anti-inflammatoires, en faveur d'une plus grande production de cytokines pro-inflammatoires. Plus spécifiquement, l’interleukine (IL)-17A semble jouer un rôle essentiel dans le développement et la progression de ces pathologies, notamment par des niveaux plus élevés d’IL-17A circulants. Toutefois, les mécanismes précis de son action demeurent en grande partie méconnus. De plus, l’influence du sexe et du statut hormonal sur l'action de l'IL-17A dans ces pathologies demeurent un domaine peu exploré. Cette lacune soulève plusieurs questions quant à la manière dont l'IL-17A influence le développement et la progression de ces maladies, et ce, peu importe le sexe. Les vaisseaux sanguins servent d’interface entre le système immunitaire périphérique et le cerveau et un débit sanguin cérébral optimal est indispensable au maintien de l’homéostasie cérébrale. Un des principaux mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral est le couplage neurovasculaire, qui relie l’augmentation du débit sanguin à l’activité neuronale. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse consiste à approfondir nos connaissances concernant l’impact de l’IL-17A sur l’altération du couplage neurovasculaire causée par un modèle d’hypertension artérielle induite par l’angiotensine (Ang) II. Nous avons ensuite évalué l’impact de l’IL-17A sur le couplage neurovasculaire en tenant compte de l’influence du sexe et du statut hormonal. Nous avons aussi cherché à approfondir nos connaissances sur les mécanismes qui sous-tendent l’action de l’IL-17A sur la fonction cérébrovasculaire. Nos travaux mettent en évidence le rôle essentiel de l'IL-17A en tant que médiateur de l’altération du couplage neurovasculaire par l’Ang II chez les souris mâles. L’action de l’IL-17A passe par la production d’anions superoxydes issus de la NADPH oxydase de type 2. De façon intéressante, les souris femelles, contrairement aux mâles, semblent bénéficier d’une protection contre l’altération du couplage neurovasculaire et de l’augmentation de la production d’anions superoxydes induites par l’IL-17A. Cette protection découle des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes de l’estradiol et de son interaction avec les récepteurs à l’œstrogènes ERβ et GPER. Les résultats démontrés dans cette thèse ont permis d’élargir notre compréhension de la relation entre les cytokines inflammatoires, la circulation cérébrale, et l'influence du sexe et du statut hormonal, ouvrant ainsi la porte à un domaine de recherche jusqu’à maintenant peu exploré. / Cardiovascular and neurodegenerative diseases are linked to an imbalance between pro- and anti-inflammatory immune cells in favor of a greater production of pro-inflammatory cytokines. Specifically, interleukin (IL)-17A appears to play a crucial role in the development and progression of these conditions, characterized by elevated circulating levels of IL-17A. However, the precise mechanisms underlying its action remain largely unknown. Furthermore, the influence of sex and hormonal status on the function of IL-17A in these diseases has yet to be investigated. This raises several questions concerning the impact of IL-17A in the development and progression of these diseases in both sexes. Blood vessels serve as the interface between the peripheral immune system and the brain, and optimal cerebral blood flow is essential for maintaining cerebral homeostasis. One of the main mechanisms of cerebral blood flow regulation is neurovascular coupling, which links blood flow to neuronal activity. Thus, the primary objective of this thesis is to deepen our understanding of the impact of IL-17A on neurovascular coupling impairment induced by angiotensin (Ang) II in the context of arterial hypertension while taking into consideration sex and hormonal status. Lastly, we gained a more comprehensive understanding of the mechanisms underlying IL-17A's actions on the cerebrovascular function. Our discoveries highlight the crucial role of IL-17A as a mediator in Ang II-induced neurovascular coupling impairment in male mice. The action of IL-17A involves the production of superoxide anions derived from type 2 NADPH oxidase. Interestingly, female mice, unlike males, appear to be protected from the IL-17A-induced neurovascular coupling impairment and increased superoxide anions production. This protection stems from the anti-inflammatory and antioxidant properties of estradiol acting via the estrogen receptors ERβ and GPER. In conclusion, the discoveries presented in this thesis broadened our comprehension of the relationship between inflammatory cytokines, cerebral circulation, and the influence of sex and hormonal status, thus paving the way for previously underexplored field of research.