La radiothérapie implique de limiter l'irradiation des tissus sains. Dans ce but, des nanocapsules lipidiques chargées en complexes lipophile de rhénium-188 (NCL188Re-SSS) ont été utilisées afin de créer une irradiation localisée après injection intra-tumorale. Nous avons ainsi évalué la faisabilité d'une radiothérapie interne après injection intra-hépatique de NCL188Re-SSS pour le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) et, dans un deuxième temps, étudié l'efficacité d'un fractionnement de la dose radioactive après injections intra-crâniennes répétées pour le traitement des gliomes. La première partie de ce travail décrit l'intérêt d'une radiothérapie interne via les NCL188Re-SSS pour le traitement du CHC avec une augmentation de la médiane de survie jusqu'à 107% dans un modèle CHC chimio-induit chez le rat. Dans une seconde partie, nous avons pu démontrer un bénéfice majeur, sur un modèle de gliome, avec 83% des animaux long-survivants. Cette efficacité thérapeutique pourrait s'expliquer par la mise en place d'une réponse immunitaire adaptative avec recrutement local de cellules immunitaires effectrices (CD4+, CD8+...). En revanche, les essais d'une radiothérapie interne nanovectorisée sur un modèle de rat peu immunogène et radiorésistant (modèle tumoral F98) ont montré des bénéfices moindres en terme de survie. Pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale et optimiser l'efficacité thérapeutique, nous avons évalué la combinaison d'une radiothérapie interne nanovectorisée et d'une vaccination par cellules F98 irradiées. Un recrutement des cellules immunitaires effectrices a été observé, cependant, l'efficacité thérapeutique n'a pas été augmentée. Les perspectives qu'offre ce travail sont de deux ordres : évaluer l'impact du processus angiogénique dans le cas du modèle CHC et stimuler le système immunitaire en association avec la radiothérapie interne pour le modèle de gliome.

Le tonus myogénique (TM) est la capacité des artères de résistance à se contracter suite à une élévation de la pression intraluminale. Il permet la protection des capillaires contre une augmentation excessive de pression, et régule les débits sanguins locaux. L'implication du TM dans le développement de certaines pathologies fait de lui une cible thérapeutique intéressante. Cela nécessite une identification précise des protagonistes moléculaires. La voie RhoA/Rho-kinase joue un rôle important dans le TM en régulant la sensibilisation au calcium de l'appareil contractile. Nous nous sommes donc particulièrement intéressés à des éléments pouvant moduler ou être modulés par cette voie. Ainsi, nous avons mis en évidence que l'intervention de la voie RhoA/Rho-kinase dans le TM implique tout d'abord une localisation membranaire de RhoA, afin d'interagir avec la cavéoline-1 et d'activer ses effecteurs tels que Rho-kinase. De plus l'activation de RhoA par la pression est régulée par le récepteur Notch3 intervenant ainsi comme un mécanosenseur. Nos travaux montrent aussi le rôle du facteur de réponse au sérum (SRF) dans le TM via la régulation du cytosquelette et de l'activité des canaux mécanosensibles. Pour finir, l'inhibition de l'activité de RhoA, lors d'un traitement avec du Sildénafil, entraine une surexpression de RhoA qui est responsable d'une élévation du TM et d'une hypertension à l'arrêt du traitement. Cette thèse apporte de nouvelles connaissances sur l'implication de RhoA, Notch3 et SRF dans le TM permettant une meilleure compréhension de ce mécanisme. Cela offre de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre les pathologies impliquant des dysfonctions vasculaires.

Dans ce travail, nous proposons des solutions à la problématique constituée par les difficultés rencontrées dans l'optimisation de dispositifs électromagnétiques analysés par des méthodes de simulation numérique, notamment la Méthode des Eléments Finis. Parmi les difficultés, nous avons la grande diversité des problèmes, la recherche d'une solution globale, l'échange des données entre l'outil de simulation et l'outil d'optimisation et le temps de calcul onéreux pour atteindre une solution. Nous commençons par une description des méthodes les plus utilisées dans la résolution de problèmes d'optimisation, dans laquelle nous mettons en évidence leurs particularités et les principales caractéristiques qu'elles ont en commun. Après cette récapitulation, nous présentons l'architecture logiciel d'un outil d'optimisation idéalisée en s'appuyant sur les concepts de la Programmation Orientée Objet. Dans l'implémentation de cette architecture, nous considérons les difficultés issues des problèmes liés à la simulation numérique et nous proposons une nouvelle approche d'optimisation basée sur la Méthode des Plans d'Expérience. Pour valider cette nouvelle approche, nous présentons trois différentes applications en électrotechnique : l'optimisation d'un moteur à reluctance variable, l'optimisation d'un contacteur électromagnétique et la résolution du problème 25 du TEAM Worshop.

The overall aim of this thesis is to demonstrate the usefulness and the efficacy of the Rasch model to provide solutions to a variety of measurement problems in the specific context of pain assessment. As Rasch models rest on the requirement of unidimensionality and as verbal self-report has been described as the most valid measure of the experience of pain (Melzack and Katz, 2006), all chapters of the present work focus on the measurement of a single dimension of the pain experience, its intensity and on self-reported rating scales assessing this dimension. Chapter 1 presents the basics of the Rasch methodology and describes how one model of the Rasch family of models, the many-facet model, can be applied to the analysis of pain intensity responses following CO2 laser heat stimulation. Several intensities of stimulation were delivered on the hand of one hundred subjects who had to rate their pain perception on a three-level verbal rating scale. This methodological chapter stressed the ability of the Rasch models to transform the original ordinal scores into linear measures on an interval scale. Advantages and disadvantages of the Rasch methodology are discussed. Chapter 2 presents a second application of the Rasch methodology: the development and validation of a new measurement tool. In that chapter, an item questionnaire, the Situational Pain Scale (SPS), measuring the mental representation of pain in imaginary painful situations was developed and validated with healthy and chronic pain adults. Chronic pain patients also completed questionnaires assessing clinical and emotional attributes. Responses to the SPS were analyzed according to the rating scale Rasch model to select unidimensional and unbiased items. The final SPS consisted of 18 items with a widespread measurement range, a distribution well-targeted for the sample of healthy subjects and chronic pain patients and a high index of measurement precision. The measure of pain representation was significantly related to present pain intensity and anxiety about pain. Fibromyalgia patients showed significantly higher pain representation measures than all other groups. The psychometric properties of the SPS allows to further test its value to predict behaviors such as chronification of an acute pain condition or coping strategies developed by the chronic pain patient Chapter 3 detailed a third application of the Rasch models: the investigation and optimization of rating scale functioning. It more specifically examines the question of the optimal number of response levels required to assess the intensity of pain. A first section details the problematic, reviews studies previously conducted and presents the statistical indexes provided by the Rasch methodology for investigating the functioning of rating scales. Two empirical studies follow. They investigate the optimal number of response levels required to assess the intensity of pain by means of the Rasch analysis. The first study is devoted to the examination of three verbal rating scales (four, five and ten response categories) in healthy adults rating the 18 items of the SPS (developed in chapter 2). Results showed that the 10- and the 5-level verbal rating scales (VRSs) were not effective to assess pain intensity but that the 4-level one was. Recategorization procedures applied on the 10- and the 5-level VRSs revealed that the optimal number of response levels was also around four. In conclusion, this study shows that the human being can only distinguish four response levels when assessing the pain intensity of hypothetical events on a VRS. The second empirical study is devoted to the examination of faces scales (FSs) in healthy children aged from four to seven years. Results of this second study showed an improvement in the ability to distinguish the response categories with age. The 4-5 year-old children could only distinguish two response categories and the 6-7 year-old children were able to discern the three levels of a three-level faces scale. In conclusion, young children do not distinguish as many faces as proposed by the majority of available faces scales. / L'objectif de cette thèse est de montrer l'utilité et l'efficacité du modèle de Rasch dans l'apport de solutions à divers problèmes rencontrés lors de la mesure de la douleur. Etant donné que le modèle de Rasch repose sur l'exigence d'unidimensionnalité et que l'auto-évaluation par le sujet a été décrite comme étant la mesure la plus valide de l'expérience de la douleur (Melzack and Katz, 2006), tous les chapitres de la thèse se sont focalisés sur la mesure d'une seule dimension de la douleur, son intensité, et sur les échelles d'auto-évaluation mesurant cette dimension. Le chapitre 1 présente les fondements de la méthodologie Rasch et décrit comment un des modèles de Rasch, le modèle multi-facettes, peut être appliqué à l'analyse de scores d'intensité de douleur fournis en réponse à des stimulations de chaleur délivrées à l'aide d'un laser CO2. Plusieurs intensités de stimulation ont été délivrées sur la main de cent sujets sains qui devaient évaluer leur perception de douleur sur une échelle verbale simple à trois niveaux de réponse. Ce chapitre méthodologique met l'accent sur la capacité du modèle de Rasch à transformer les scores originaux ordinaux en mesures linéaires sur une échelle d'intervalles. Les avantages et inconvénients de la méthodologie Rasch y sont discutés. Le chapitre 2 présente une seconde application de la méthodologie Rasch: le développement et la validation d'un nouvel instrument de mesure. Dans ce chapitre, un questionnaire, le Situational Pain Scale (SPS), mesurant la représentation mentale de la douleur lors de situations de douleur imaginaires est développé et validé dans une population d'adultes sains et de patients douloureux chroniques. Les patients douloureux chroniques ont également rempli une batterie de questionnaires évaluant diverses variables cliniques et émotionnelles. Les réponses au SPS ont été analysées à l'aide du modèle rating scale afin de sélectionner les items satisfaisant au critère d'unidimensionnalité et d'invariance de l'échelle. L'échelle finale comprend 18 items présentant une large étendue de mesure, une distribution bien ciblée par rapport à l'échantillon de sujets sains et de patients douloureux chroniques et une précision de mesure élevée. La mesure de la représentation de la douleur est significativement corrélée avec l'intensité de la douleur au moment de l'évaluation ainsi qu'avec l'anxiété spécifiquement liée à la douleur. Les patients fibromyalgiques ont une représentation de la douleur plus élevée que tous les autres groupes. Les qualités psychométriques de l'échelle permettent, dans le futur, de tester sa capacité à prédire certains comportements comme par exemple le risque de chronification d'un état de douleur aiguë ou encore les stratégies développées par le patient pour faire face à son état de douleur chronique. Le chapitre 3 détaille une troisième application des modèles de Rasch : l'investigation et l'optimisation du fonctionnement des échelles de réponse. Ce chapitre examine plus spécifiquement la question du nombre optimal de niveaux de réponse nécessaire pour évaluer l'intensité de la douleur. Une première section introduit la problématique, présente une revue de la littérature sur la question et détaille les indices statistiques fournis par la méthodologie Rasch pour étudier le fonctionnement des échelles de réponse. Deux études empiriques suivent. Elles étudient le nombre optimal de niveaux de réponse nécessaire pour l'évaluation de la douleur. La première étude est consacrée à l'investigation de trois échelles verbales simples (quatre, cinq et dix catégories de réponse) chez des adultes sains évaluant les 18 items du SPS dont le développement a été présenté au chapitre 2. Les résultats montrent que les échelles verbales simples (EVSs) à dix et cinq niveaux ne sont pas efficaces pour évaluer l'intensité de la douleur alors que l'échelle à quatre niveaux l'est. Les procédures de recatégorisation appliquées sur les EVSs à dix et cinq niveaux révèlent que le nombre optimal de niveaux de réponse est de quatre. En conclusion, cette étude montre que l'être humain ne peut distinguer que quatre niveaux de réponse lorsqu'il évalue des situations imaginaires sur une EVS. La seconde étude empirique est consacrée à l'investigation des échelles visages chez des enfants sains âgés de quatre à sept ans. Les résultats de cette seconde étude montrent une amélioration dans la capacité à distinguer les catégories de réponse avec l'âge. Les enfants de quatre et cinq ans ne peuvent distinguer que deux catégories de réponse alors que les enfants de six et sept ans peuvent distinguer les trois niveaux d'une échelle à trois visages. En conclusion, les jeunes enfants ne peuvent pas distinguer autant de visages que proposés par la majorité des échelles visages publiées.

Les facteurs de réponse UV-visible sont des éléments clés utilisés en chimie analytique afin d'évaluer les proportions des différents constituants d'un mélange. Particulièrement prisés par le monde de l'industrie, ces facteurs sont le plus souvent difficiles à obtenir, surtout lorsque les composés mis en jeu sont des impuretés difficiles à isoler ou à synthétiser. Dans ce contexte, la chimie théorique, et plus particulièrement la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité Dépendant du Temps peut devenir un atout non négligeable, capable d'apporter des réponses en un minimum de temps. Afin de parvenir à ce type d'informations, une étude approfondie de la spectroscopie UV-visible est nécessaire. Cette étude met en lumière les capacités de la TD-DFT à simuler, non seulement la position des bandes d'absorption d'un spectre, mais également à être utilisée pour faire de la quantification de composés. À ce titre, plusieurs nouvelles fonctionnelles de la densité ont ici été développées afin de tenter d'améliorer la précision de la méthode, à la fois d'un point de vue structural, et d'un point de vue de la simulation de propriétés comme les énergies d'excitations. En somme, plusieurs modèles ont été éprouvés, dont certains développés, tous visant principalement à reproduire au mieux la structure parfois complexe des bandes d'absorption d'un spectre UV-visible. Non seulement centrée sur le processus d'absorption, cette étude s'étend également au processus de fluorescence, montrant et démontrant l'utilité de la chimie théorique en science et dans l'industrie.

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), qui représente 5 à 8% des cancers de la thyroïde, estissu de la transformation maligne des cellules C du parenchyme thyroïdien. Ce cancer, sporadiquedans 70 à 80% des cas et familial pour les 20 à 30% restants, est essentiellement lié à desanomalies du proto-oncogène RET, codant un récepteur à activité tyrosine kinase. La fréquenceélevée des mutations activatrices de RET ont permis d'identifier ce récepteur comme une ciblethérapeutique majeure. Si la chirurgie est le traitement de référence pour les formes localisées, lesformes localement avancées ou métastatiques, de pronostic plus péjoratif étaient avant ledéveloppement des thérapies moléculaires ciblées, dans une impasse thérapeutique. La meilleurecompréhension de la biologie des tumeurs a permis le développement de ces thérapies plusrationnelles et plus spécifiques, en particulier des inhibiteurs d'activité tyrosine kinase (ITK).L'optimisation de leur utilisation en clinique nécessite de mieux comprendre leurs mécanismesd'action.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été à la fois cognitifs et cliniques, visant àaméliorer la compréhension de la réponse moléculaire à deux ITKs, le sunitinib et la vandetanib,dans le CMT, et à identifier de nouveaux biomarqueurs de suivi thérapeutique. Dans un premiertemps, nous avons montré les effets antiprolifératifs, antitumoraux et antiangiogéniques dusunitinib et du vandetanib dans un modèle de CMT muté RETC634W, mettant en évidence desprofils d'activité proches entre les deux inhibiteurs. Puis, les principales voies de signalisationmises en jeu lors de la réponse à ces ITKs ont été explorées par Reverse-Phase Protein Array(RPPA). Par une approche transcriptomique haut-débit menée sur des modèles précliniques, lesprincipales fonctions cellulaires impliquées dans la réponse au sunitinib et au vandetanib ont étéidentifiées. Le rôle de gènes participant à l'invasion tissulaire et au pouvoir métastatique a été misen évidence. De nouveaux biomarqueurs potentiels de réponse au vandetanib et au sunitinib, telsque l'IL-8 et le TGF-2 dont les taux sériques sont significativement plus élevés chez les patientsatteints de CMT, ont été identifiés. Enfin, l'intérêt de trois approches méthodologiques dans lesuivi de la réponse antitumorale chez les patients a été évalué. Ainsi, le développement d'uneméthode de dosage du vandetanib par spectrométrie de masse a permis de suggérer un lien entredes taux sériques élevés et l'apparition de toxicités sévères. L'évaluation de biomarqueurs dans lesérum de patients traités par le vandetanib a souligné l'intérêt de l'IL-8 comme marqueurpronostic potentiel dans cette pathologie. Enfin les résultats préliminaires, évaluant la réponse ausunitinib par échographie doppler sur un modèle préclinique de souris xénogreffées, ontconfirmé l'intérêt de l'imagerie fonctionnelle dans ce domaine.

La configuration des réseaux manufacturiers constitue de nos jours une problématique industrielle majeure, plus particulièrement dans un contexte " on demand production ", caractérisé par des relations logistiques à court terme en vue de répondre rapidement à des opportunités de marché. Les travaux de cette thèse s'inscrivent dans cette optique et ont pour objectif d'étudier la dynamique des flux de production et l'évaluation de la performance des chaînes logistiques constituées. On s'intéresse plus précisément au potentiel d'une entreprise à se connecter à un réseau manufacturier, que nous appelons aussi la connectivité des flux. Ce potentiel dépend en grande partie de la maturité organisationnelle des entreprises impliquées dans le réseau. Cette maturité organisationnelle peut être caractérisée par un certain nombre d'attributs décrivant le système opérant et le système de pilotage de l'entreprise. Ces attributs permettent de définir des profils types d'entreprise et de modéliser de façon générique des systèmes manufacturiers. Notre démarche de recherche consiste à évaluer la performance de chaînes logistiques constituées de différents profils d'entreprises, et ce en utilisant une simulation en laboratoire " in vitro ". L'objectif de cette démarche est le benchmark de différents scénarios logistiques et la détection de configurations peu performantes et la mise en oeuvre de mécanismes de coordination pour améliorer leur performance. A partir des résultats expérimentaux, il est alors possible de constituer un guide méthodologique permettant une aide à la décision, sans repasser par des simulations. A partir d'un état de l'art sur la configuration et la modélisation des chaînes logistiques, nous avons développé un modèle conceptuel d'entreprise en vue de son intégration dans un réseau manufacturier. Ce modèle est instancié selon le type de processus de production, le mode de pilotage des flux et le niveau de capabilité de l'entreprise. Ce dernier est défini en se basant sur le taux de rendement synthétique des process. Les profils d'entreprises obtenus à partir du modèle sont alors incorporés dans une chaîne logistique. Le modèle logistique est ensuite implémenté sous un outil de simulation à événements discrets. Nous avons réalisé des campagnes de simulation de chaînes logistiques en se focalisant sur les niveaux de capabilité des entreprises de la chaîne et leurs stratégies de réponse à la demande. Plus précisément, nous nous sommes intéressés une stratégie de production sur stock et une stratégie d'assemblage à la commande en amont de la chaîne. Les résultats de simulation nous ont permis de réaliser un benchmark de différentes configurations logistiques et de déduire quelques mécanismes de comportement de ces chaînes. Nous avons notamment montré l'impact de l'homogénéité des échelons, de la position de l'entreprise la moins performante sur la performance globale de la chaîne, ainsi que les gains potentiels d'une stratégie de production à la commande.

Au cours de ces dernières années, un ensemble de travaux a permis de mieux comprendre la nature de l'irréversibilité des phénomènes hors de l'équilibre, de redéfinir à l'échelle d'une trajectoire des quantités comme le travail ou la production d'entropie, et de faire émerger leurs symétries au travers des théorèmes de fluctuation. Pendant cette thèse, nous nous sommes intéressés à ces résultats dans un cadre purement classique et markovien. Nous avons unifié les différentes formulations de la généralisation du théorème de fluctuation dissipation autour d'un état stationnaire et non stationnaire hors de l'équilibre en identifiant les différentes sources d'irréversibilité et en les faisant apparaître dans la réponse du système. Nous avons cherché à relier les théorèmes de fluctuation à la théorie de la réponse linéaire ce qui fut possible à l'aide d'une généralisation de la relation de Hatano et Sasa. Ce faisant, nous avons constaté que différentes fonctionnelles vérifiaient des propriétés de symétrie semblables au théorème de fluctuation pour la production totale d'entropie. L'étude de la généralisation de la relation de Hatano et Sasa nous a conduit à une inégalité du même type que l'inégalité de Clausius. Cette nouvelle inégalité donne une borne inférieure pour la production d'entropie dans un système lors de transitions entre états non stationnaires, tout comme c'est le cas avec l'inégalité de Clausius pour des transitions entre états d'équilibre. Nous avons illustré ces idées sur quelques cas simples analytiques ou numériques et dans une expérience où l'on manipule des colloïdes magnétiques. Ces expériences devraient déboucher sur une vérification de la relation de Crooks pour un système à coefficient de diffusion dépendant de la position des colloïdes et permettre de nouveaux tests de la thermodynamique stochastique.

Ce projet s‟insère dans le cadre du traitement du langage nature. Il a pour objectif le développement d‟un système de reconnaissance d‟inférence textuelle, nommé TIMINF. Ce type de système permet de détecter, étant donné deux portions de textes, si un des textes est sémantiquement déduit de l‟autre. Nous nous sommes focalisés sur l‟apport de l‟inférence temporelle dans ce type de système. Pour cela, nous avons constitué et analysé un corpus construit à partir de questions collectées à travers le web. Cette étude, nous a permis de classer différents types d‟inférences temporelles et de concevoir l‟architecture informatique de TIMINF qui a pour but l‟intégration d‟un module d‟inférence temporelle dans un système de détection d‟inférence textuelle. Nous proposons, également d‟évaluer les performances des sorties du système TIMINF sur un corpus de test avec la même stratégie adopté dans le challenge RTE.

L'objectif de la simulation moléculaire est de comprendre et prédire les propriétés macroscopiques des matériaux à partir de leur description à l'échelle microscopique. Ce mémoire présente quelques contributions à ce sujet, pour des modèles de la physique statistique et de la physique quantique. Mes travaux en physique statistique numérique peuvent être classés en deux catégories : le calcul de propriétés d'équilibre, l'accent étant porté sur le calcul de différences d'énergie libre (chapitre 2), et l'étude de dynamiques hors d'équilibre en régime permanent pour le calcul de propriétés de transport (chapitre 3). Dans les deux cas, les méthodes numériques reposent sur des dynamiques hors d'équilibre ou nonlinéaires, la distinction entre ces classes de méthodes provenant du fait que l'état invariant du système est soit un état d'équilibre (éventuellement, à une correction près) ou un état hors d'équilibre. Le chapitre 4 présente quelques résultats pour des dynamiques quantiques : fictives, comme pour la transition adiabatique d'états dégénérés ; ou authentiques, comme pour l'évolution en temps des défauts locaux dans les cristaux.