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ÉVALUATION D'UN RADIOLIGAND DE L'INTÉGRINE αVβ3 (RAFT-RGD) POUR L'IMAGERIE MOLÉCULAIRE DE L'ANGIOGENÈSE TUMORALE.Sancey, Lucie 01 June 2006 (has links) (PDF)
Le ciblage de la néoangiogenèse tumorale est une voie actuelle de recherche pour le diagnostic et pour le traitement des tumeurs solides. Les cellules endothéliales des néovaisseaux tumoraux surexpriment certains marqueurs spécifiques tels que l'intégrine avb3, qui reconnaît spécifiquement les peptides possédant le motif « RGD » (-Arg-Gly Asp-). Nous avons étudié le potentiel d'un nouveau radiotraceur - le RAFT-RGD - en vue d'imagerie moléculaire nucléaire des néovaisseaux. In vitro, le couplage de 4 c(RGDfK) au RAFT augmente la captation du traceur par les cellules avb3 positives, par rapport au c(RGDfK). De plus, le RAFT-RGD possède une meilleure affinité que le c(RGDfK) et des propriétés d'inhibition de l'angiogenèse similaires. In vivo, l'ensemble des tumeurs, avb3 positives et négatives, est visible par imagerie planaire non invasive corps entier, comme en SPECT, dès 30 min post-injection et au-delà de 24 h, grâce à une gamma caméra dédiée au petit animal. Le RAFT-RGD, malgré l'absence d'amélioration du contraste par rapport au cRGD, semble être un traceur prometteur de l'angiogenèse tumorale : il pourrait renseigner sur l'évolution de la pathologie et le suivi de l'efficacité des traitements des tumeurs dans les services de<br />Médecine Nucléaire. De plus, par sa structure chimique, le RAFT-RGD apporte de multiples possibilités de marquage (émetteurs γ et β-), ce qui permet d'envisager des applications intéressantes notamment dans le domaine thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée).
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Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur °- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectorisée / Development of a new anti-cancer agent for targeted radionuclide therapy : ß- radiolabeled RAFT-RGD.Petitprin, Aurélie 19 February 2013 (has links)
Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectorisée. L'intégrine αvβ3 est fortement impliquée en oncogenèse à travers son rôle dans la néoangiogenèse tumorale, dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et dans le processus métastatique. L'intégrine αvβ3 est exprimée faiblement dans la plupart des tissus. Par contre, elle est fortement exprimée par les cellules endothéliales activées lors de l'angiogenèse et par les cellules de nombreux types de cancers invasifs. Ces caractéristiques font de l'intégrine αvβ3 une excellente cible pour l'imagerie et la thérapie de ces tumeurs. Le RAFT-RGD (Regioselectively Addressable Functionalized Template-(cyclo-[RGDfK])4) est un derivé polypeptidique constitué de quatre peptides cyclo-RGD (spécifiques de l'intégrine αvβ3) fixés sur un groupe porteur RAFT. Le RAFT-RGD cible spécifiquement l'intégrine αvβ3 in vitro et in vivo et permet la détection par imagerie nucléaire ou par fluorescence de tumeurs exprimant αvβ3 sur des modèles précliniques. Le RAFT-RGD un excellent vecteur potentiel pour cibler les tumeurs exprimant αvβ3 et pour y délivrer des traitements, que ce soit des molécules de chimiothérapie ou des radionucléides de thérapie. Cette étude est la première à évaluer le potentiel thérapeutique du RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- sur un modèle de souris Nude porteuses de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3. Une injection de 37 MBq de 90Y-RAFT-RGD ou de 177Lu-RAFT-RGD permet de ralentir significativement la croissance de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 par rapport aux souris contrôles non traitées ou traitées avec la même activité de la molécule de contrôle non spécifique de la cible, le RAFT-RAD. En comparaison, une injection de 30 MBq de 90Y-RAFT-RGD ne permet pas de ralentir la croissance de tumeurs n'exprimant pas l'intégrine αvβ3. Le RAFT-RGD présente un bon potentiel pour le traitement de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 lorsqu'il est radiomarqué avec des émetteurs β-. Mots clés : intégrine αvβ3, RAFT-RGD, ciblage tumoral, radiothérapie interne vectorisée. / Β- emitters radiolabeled RAFT-RGD as new agents for internal targeted radiotherapy. The αvβ3 integrin is known to play an important role in tumor-induced angiogenesis, tumor proliferation, survival and metastasis. Because of its overexpression on neoendothelial cells such as those present in growing tumors, as well as on tumor cells of various origins, αvβ3 integrin is an attractive molecular target for diagnosis and therapy of the rapidly growing and metastatic tumors. A tetrameric RGD-based peptide, regioselectively addressable functionalized template-(cyclo-[RGDfK])4 (RAFT-RGD), specifically targets integrin αvβ3 in vitro and in vivo. RAFT-RGD has been used for tumor imaging and drug targeting. This study is the first to evaluate the therapeutic potential of the β- emitters radiolabeled tetrameric RGD peptide RAFT-RGD in a Nude mouse model of αvβ3-expressing tumors. An injection of 37 MBq of 90Y-RAFT-RGD or 177Lu-RAFT-RGD in mice with αvβ3-positive tumors caused a significant growth delay as compared with mice treated with 37 MBq of 90Y-RAFT-RAD or 177Lu-RAFT-RAD or untreated mice. In comparison, an injection of 30 MBq of 90Y-RAFT-RGD had no efficacy for the treatment of αvβ3-negative tumors. 90Y-RAFT-RGD and 177Lu-RAFT-RGD are potent αvβ3-expressing tumor targeting agents for internal targeted radiotherapy. Keys words : integrin αvβ3, RAFT-RGD, tumour targeting, internal targeted radiotherapy.
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ÉVALUATION D'UN RADIOLIGAND DE L'INTÉGRINE αVβ3, LE RAFT-RGD, POUR L'IMAGERIE MOLÉCULAIRE DE L'ANGIOGENÈSE TUMORALE.Sancey, Lucie 01 June 2006 (has links) (PDF)
Le ciblage de la néoangiogenèse tumorale est une voie actuelle de recherche pour le diagnostic et pour le traitement des tumeurs solides. Les cellules endothéliales des néovaisseaux tumoraux surexpriment certains marqueurs spécifiques tels que l'intégrine ΑvΒ3, qui reconnaît spécifiquement les peptides possédant le motif « RGD » (-Arg-Gly-Asp-). Nous avons étudié le potentiel d'un nouveau radiotraceur - le RAFT-RGD - en vue d'imagerie moléculaire nucléaire des néovaisseaux. <br />In vitro, le couplage de 4 c(RGDfK) au RAFT augmente la captation du traceur par les cellules avb3 positives, par rapport au c(RGDfK). De plus, le RAFT-RGD possède une meilleure affinité que le c(RGDfK) et des propriétés d'inhibition de l'angiogenèse similaires. <br />In vivo, l'ensemble des tumeurs, ΑvΒ3 positives et négatives, est visible par imagerie planaire non invasive corps entier, comme en SPECT, dès 30 min post-injection et au-delà de 24 h, grâce à une gamma caméra dédiée au petit animal.<br />Le RAFT-RGD, malgré l'absence d'amélioration du contraste par rapport au cRGD, semble être un traceur prometteur de l'angiogenèse tumorale : il pourrait renseigner sur l'évolution de la pathologie et le suivi de l'efficacité des traitements des tumeurs dans les services de Médecine Nucléaire. De plus, par sa structure chimique, le RAFT-RGD apporte de multiples possibilités de marquage (émetteurs γ et β-), ce qui permet d'envisager des applications intéressantes notamment dans le domaine thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée).
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Chirurgie guidée par fluorescence des fibrosarcome félin et développement et caractérisation d'un vecteur bi-fonctionnel pour le ciblage du cancer / Optical-guided surgery of the feline fibrosarcoma & Development and characterization of a bi-functional vector for cancer targetingWenk, Christiane 17 December 2012 (has links)
Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de « pro-drug » mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux. / Cancer surgery is still the gold standard therapy in most cancers. Nevertheless, total tumor resection and metastasis detection while preserving healthy tissues represent a crucial point for further prognosis. Development of imaging technologies for intra-operative guided surgery provided promising results and efficient application in preclinical studies and first clinical trials using non-specific tracers already confirmed the improved out-come in surgery. Moreover early and precise diagnosis and targeted therapies are major domains of cancer research. In this context our team previously developed a synthetic vector based on a cyclic decapeptide scaffold RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) which allows the independent functionalizing of two domains: a targeting domain with multivalent RGD-ligand targeting the cell receptor integrin αVβ3, and a vehicle domain grafted with a pro-drug or an imaging agent. One part of this work consisted in the evaluation of the combination of this molecule carrying a fluorophore with a portable fluorescent imaging device for image-guided surgery of natural occurring feline fibrosarcomas. This study represents a proof of concept for further translation into human clinics. No toxic effects in cats after administration of the tracer could be reported. Furthermore the tumors were specifically labeled showing a good tumor-to-healthy tissue ratio. This should improve tumor resection by helping the surgeon to delineate tumor margins. In parallel we developed a bi-functinal derivative of the RAFT-RGD. Therefore we engrafted a peptide sequence flanked by two fluorophores, which is activatable by matrixmetalloprotease-9, an enzyme overexpressed in tumors. This molecule showed an improved tumor labeling in vitro and in vivo compared to the conventional RAFT-RGD, suggesting an additional effect of the double targeting. These preliminary results encourage further caracterisation for its potential as pro-drug vehicle, as well as for studying interactions between the integrin and the tumor environment.
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Chirurgie guidée par fluorescence des fibrosarcome félin et développement et caractérisation d'un vecteur bi-fonctionnel pour le ciblage du cancerWenk, Christiane 17 December 2012 (has links) (PDF)
Actuellement, la chirurgie représente la première indication pour la thérapie du cancer. Néanmoins, la résection complète du tissu tumoral, la détection des micrométastases et la préservation des tissus sains pendant l'intervention représentent un enjeu majeur et influencent fortement le pronostic du patient. Les récents développements technologiques en imagerie pour la chirurgie guidée des cancers ont conduit à des résultats précliniques prometteurs et les premiers essais cliniques utilisant des traceurs non-spécifiques confirment déjà le potentiel de ces systèmes pour l'amélioration de la chirurgie. De plus, le diagnostic précoce des tumeurs, ainsi que le développement de thérapies ciblées sont également des axes majeurs de recherche en cancérologie. Dans ce contexte notre équipe a précédemment développé un vecteur synthétique ciblant un récepteur cellulaire l'intégrine αVβ3. Ce vecteur est constitué d'un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) et présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur porte les molécules d'intérêt à vectoriser, agents thérapeutiques ou de détection pour l'imagerie médicale. Dans la première partie de ces travaux, nous avons évalué la combinaison de ce vecteur couplé à un fluorophore avec une sonde portative pour imager et guider le chirurgien pendant la chirurgie des fibrosarcomes spontanés chez le chat. Cette étude représente une preuve de concept pour la translation clinique chez l'homme. Les résultats ont montré que l'injection du traceur ne provoquait pas d'effets toxiques chez le chat et permettait un marquage spécifique de la tumeur avec un bon ratio tumeur/tissu sain, qui devrait améliorer la qualité de la résection tumorale en aidant le chirurgien à mieux délimiter les marges du tissu tumoral. Dans la seconde partie de ces travaux nous avons développé un nouveau vecteur bi-fonctionnel dérivé du RAFT-RGD. Au composé d'origine a été ajoutée une séquence peptidique clivable par la matrixmetalloprotease-9, une enzyme surexprimée dans la tumorigénèse. Cette molécule à fluorescence activable a montré une amélioration du ciblage tumoral in vitro et in vivo comparée au RAFT-RGD suggérant un effet additionnel lié au double ciblage. Ces résultats préliminaires encouragent la poursuite de sa caractérisation pour son potentiel de " pro-drug " mais également pour l'étude des interactions entre l'intégrine et l'environment tumoraux.
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Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur °- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectoriséeBozon, Aurelie 19 February 2013 (has links) (PDF)
Le RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- comme nouvel agent de radiothérapie interne vectorisée. L'intégrine αvβ3 est fortement impliquée en oncogenèse à travers son rôle dans la néoangiogenèse tumorale, dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et dans le processus métastatique. L'intégrine αvβ3 est exprimée faiblement dans la plupart des tissus. Par contre, elle est fortement exprimée par les cellules endothéliales activées lors de l'angiogenèse et par les cellules de nombreux types de cancers invasifs. Ces caractéristiques font de l'intégrine αvβ3 une excellente cible pour l'imagerie et la thérapie de ces tumeurs. Le RAFT-RGD (Regioselectively Addressable Functionalized Template-(cyclo-[RGDfK])4) est un derivé polypeptidique constitué de quatre peptides cyclo-RGD (spécifiques de l'intégrine αvβ3) fixés sur un groupe porteur RAFT. Le RAFT-RGD cible spécifiquement l'intégrine αvβ3 in vitro et in vivo et permet la détection par imagerie nucléaire ou par fluorescence de tumeurs exprimant αvβ3 sur des modèles précliniques. Le RAFT-RGD un excellent vecteur potentiel pour cibler les tumeurs exprimant αvβ3 et pour y délivrer des traitements, que ce soit des molécules de chimiothérapie ou des radionucléides de thérapie. Cette étude est la première à évaluer le potentiel thérapeutique du RAFT-RGD radiomarqué avec un émetteur β- sur un modèle de souris Nude porteuses de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3. Une injection de 37 MBq de 90Y-RAFT-RGD ou de 177Lu-RAFT-RGD permet de ralentir significativement la croissance de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 par rapport aux souris contrôles non traitées ou traitées avec la même activité de la molécule de contrôle non spécifique de la cible, le RAFT-RAD. En comparaison, une injection de 30 MBq de 90Y-RAFT-RGD ne permet pas de ralentir la croissance de tumeurs n'exprimant pas l'intégrine αvβ3. Le RAFT-RGD présente un bon potentiel pour le traitement de tumeurs exprimant l'intégrine αvβ3 lorsqu'il est radiomarqué avec des émetteurs β-. Mots clés : intégrine αvβ3, RAFT-RGD, ciblage tumoral, radiothérapie interne vectorisée.
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