L’hyperphagie et l’obésité sont devenues des problèmes majeurs de notre société et touchent de manière différente les hommes et les femmes. Dès lors, il apparaît nécessaire de rechercher les bases physiologiques de ces troubles chez des modèles animaux, comme les rats développant l’hyperphagie induite par le stress et l’obésité induite par la diète (DIO). Dans ces modèles, l’étude du neuropeptide orexigène relaxine-3 semble être une piste prometteuse du fait de son implication dans la régulation du stress et de la prise alimentaire. Dans un premier temps, nous avons étudié ce neuropeptide chez un modèle animal de rat DIO. Ces rats sont hyperphagiques et défendent leur gain de poids corporel contre la restriction calorique. Nos résultats montrent une expression plus élevée de la relaxine-3 chez les rats DIO lorsqu’ils ont accès à la nourriture à volonté et une expression augmentée de son récepteur RXFP3 induite par la réalimentation suivant le jeûne, suggérant que la relaxine-3 serait impliquée dans le maintien du gain de poids corporel chez le phénotype DIO. Dans une deuxième étude, des rats mâles et femelles étaient soumis à un stress et une restriction alimentaire chronique. Nous avons observé que seules les femelles connaissaient des épisodes d’hyperphagie associés à un gain de poids corporel et une augmentation de l’expression de relaxine-3 qui pourrait être à la base de ce comportement sexuellement spécifique. Dans une troisième étude, par l’injection de relaxine-3 dans le cerveau des rats mâles et femelles, nous avons montré que ce neuropeptide avait un effet orexigène plus élevé chez les femelles que chez les mâles. Nous avons également observé une stimulation plus importante de l’axe corticotrope chez les mâles qui pourrait atténuer l’effet orexigène de la relaxine-3 tandis que, chez les femelles, la stimulation de l’expression de corticolibérine dans le noyau du lit de la strie terminale pourrait renforcer la motivation liée à la recherche de nourriture. En résumé, nos travaux démontrent le rôle du système relaxine-3/RXFP3 dans l’hyperphagie et le gain de poids corporel et montrent son rôle sexuellement spécifique dans la régulation de la prise alimentaire et de la réponse au stress. / Hyperphagia and obesity are major problems in our society that affect differentially men and women. Therefore, it is necessary to seek the physiological basis of these health problems using animal models such as stress-induced hyperphagia and diet-induced obesity (DIO) in rats, taking into account diet, stress and sex factors. Investigating the role of the orexigenic neuropeptide relaxin-3 appears to be promising because of its involvement in the regulation of stress and food intake. First, we studied the role of relaxin–3 system in DIO rat model. These rats are hyperphagic and defend their elevated body weight against caloric restriction. The results of this study showed higher expression of relaxin-3 in the DIO rats in free feeding conditions, and, in addition, refeeding after food deprivation led to increased expression of the cognate receptor of relaxin-3 RXFP3 in DIO rats suggesting that relaxin-3 is involved in the defense of elevated body weight in the DIO phenotype. In the second study, hyperphagia was developed in female but not male rats submitted to repeated episodes of food restriction and stress. We observed that female hyperphagic rats showed increased expression of relaxin-3 which could be a cause of this sexually specific behavior. In the third study, by the central injection of relaxin-3 in male and female rats, we showed that female rats were more sensitive to lower doses of relaxin-3 and demonstrated higher increase in food intake compared to male rats. We also observed a greater stimulation of the hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis in male rats that may limit the orexigenic effect of relaxin-3. Conversely, in female rats, stimulation of corticotropin-releasing factor expression in the bed nucleus of the stria terminalis may enhance feeding behavior. In summary, our work demonstrates the role of relaxin-3/RXFP3 system in hyperphagia and body weight gain and shows its sex-specific effects in food intake regulation and stress response.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Cette thèse a pour objectif d'examiner la contribution de deux composantes de la formation hippocampique à la mémoire spatiale chez le rat. Les trois expériences présentées évaluent l'effet de lésions sélectives de portions de l 'hippocampe et du subiculum dans des tâches de mémorisation de positions dans l'espace, utilisant différents types de stimuli. L'hypothèse principale est que le subiculum et l'hippocampe jouent des rôles différents dans la mémoire. Chacune des expériences compare la performance de groupes de rats avec lésions à celle d'un groupe de rats contrôles avec lésions simulées. Le premier article (chapitre 3) vérifie l 'hypothèse selon laquelle l'hippocampe dorsal (DR), contrairement à l'hippocampe . ventral (VR), est nécessaire à l'apprentissage de tâches de mémoire spatiale et tient compte d' autres facteurs que la lésion hippocampique elle-même, comme le dommage involontaire au subiculum. Les résultats indiquent que la lésion de DR provoque, contrairement à la lésion de VR, un déficit d'apprentissage dans les deux tâches utilisées. Toutefois, les analyses histologiques révèlent que la combinaison de la lésion à DR et d'un dommage involontaire au subiculum dorsal (DS) est responsable d'un des déficits obtenus. Le deuxième article (chapitre 4) examine les rôles respectifs du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels et idiothétiques (informations relatives aux mouvements du corps, par exemple l' information du système vestibulaire). Les résultats démontrent que les deux structures contribuent de façon importante à la mémorisation des indices idiothétiques et que la lésion combinée des deux structures affecte probablement le sens de la direction. Par ailleurs, la contribution de DR et du DS à la mémorisation d'indices visuels semble moins cruciale dans les tâches utilisées. Le troisième article (chapitre 5) évalue les contributions spécifiques du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels. Il étudie l ' effet de lésions hippocampiques et subiculaires identiques à celles du deuxième article, dans une nouvelle tâche de mémoire en présence de stimuli uniques et en présence de stimuli avec recoupements. Les résultats indiquent que des dommages à DH affectent l'apprentissage peu importe le type de stimuli visuels utilisés, alors que la lésion du DS affecte seulement l' apprentissage lorsque les stimuli possèdent des recoupements entre eux. Dans l'ensemble, la thèse montre que le subiculum et 1 'hippocampe jouent un rôle dans la mémorisation des stimuli idiothétiques et dans la mémorisation des stimuli visuels. Aucune différence n'a été identifiée dans leurs contributions respectives lorsque les stimuli à mémoriser sont idiothétiques ou lorsque les tâches peuvent être résolues à l'aide d' indices idiothétiques. En revanche, les résultats de la thèse appuient l'idée que l'hippocampe et le subiculum ont des fonctions distinctes dans la mémoire visuelle.

Les polluants organiques persistants (POPs) sont des composés toxiques et très résistants à la dégradation qui sont transportés par l’air et les courants marins jusqu’en Arctique. Ainsi, les populations inuites de ces régions sont directement exposées aux POPs dont la présence est croissante dans la chaîne alimentaire de l’Arctique. On observe en parallèle une augmentation de la prévalence du diabète de type (DT2) chez ces populations durant les dernières décennies. De plus, une exposition prénatale aux POPs serait associée à l’apparition de désordres métaboliques chez la descendance. À titre de donneur de groupements méthyles, l’acide folique (AF) pourrait limiter les effets délétères des POPs. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si la supplémentation en AF de la diète des mères avant et pendant la gestation peut contrecarrer les effets de l’exposition prénatale aux POPs sur l’homéostasie du glucose, la réponse lipidique et la réponse inflammatoire chez une lignée de rats mâles via la transmission paternelle. Afin de rencontrer cet objectif, nous avons reproduit une exposition prénatale des mâles en utilisant un modèle de rat à trois générations. Des femelles Sprague-Dawley (F0) ont été exposées à un mélange de POPs (ou huile de maïs), +/- une diète supplémentée en AF avant et durant la gestation soit un total de neuf semaines. Les mâles F1 et F2 ont été accouplés avec des femelles non traitées. Chez les mâles F1, l’exposition prénatale aux POPs provoque une hausse de la glycémie à jeun et du C-peptide plasmatique, biomarqueur de la sécrétion d’insuline, ainsi qu’une élévation des niveaux de triglycérides hépatiques et de cholestérol plasmatique et hépatique. Les mâles F2 issus de la lignée traitée aux POPs manifestent également une hausse du C-peptide plasmatique. Par ailleurs, la supplémentation prénatale en AF provoque une diminution du C-peptide et du cholestérol plasmatique chez les mâles F1. Chez les mâles F3, la supplémentation en AF contrecarre la hausse de C-peptide induite par les POPs indiquant une normalisation de la sécrétion d’insuline. Les traitements n’ont pas montré de différence sur la réponse inflammatoire des mâles F1, F2 et F3. En conclusion, nos travaux montrent qu’une exposition prénatale aux POPs peut entraîner l’apparition de désordres cardiométaboliques jusqu’à la troisième génération de rats mâles via la transmission paternelle. La supplémentation prénatale en AF contrecarre partiellement les effets délétères des POPs sur la sécrétion d’insuline. / Persistent organic pollutants (POPs) are toxic compounds, highly resistant to degradation which are transported by atmospheric and ocean currents up to the Arctic. As a result, Inuit people are directly exposed to POPs through the contamination of the Arctic food chain. On the other hand, the prevalence of type-2 diabetes (T2D) has dramatically increased in this population during the last decades. In addition, prenatal exposure to POPs is associated with the onset of metabolic disorders in offspring later life. As a methyl group donor, folic acid (FA) may limit the deleterious effects of POPs. The general objective of this thesis is to determine whether FA supplementation of dams’ diet before and during pregnancy can overcome the effects of prenatal exposure to POPs, on glucose homeostasis, lipid response and inflammatory response in three generations of male descendants via paternal transmission in a rat model. To achieve our objectives, we reproduced a prenatal paternal exposure, using a three-generation rat model. Sprague-Dawley females (F0) were exposed to a POPs mixture (or corn oil), +/- FA supplementation through the diet before and during gestation for a total of nine weeks. F1 and F2 males were mated with untreated females. In F1 males, prenatal POPs exposure increased fasting glucose and C-peptide levels, which is a biomarker of insulin secretion, as well as hepatic triglyceride and plasma and hepatic cholesterol levels. F2 males from the POPs-treated lineage also showed higher plasma Cpeptide levels. Prenatal FA supplementation lowered plasma C-peptide and plasma cholesterol levels in F1 males. In F3 males, FA supplementation counteracted the POPsinduced higher C-peptide levels indicating normalization of insulin secretion. No differences in the inflammatory response of F1, F2 and F3 males were observed following POPs exposure or FA supplementation. In conclusion, our work shows that prenatal POPs exposure can lead to the onset of cardiometabolic disorders up to the F3 generation of male rats via paternal transmission. Prenatal FA supplementation can partially counteract the deleterious POPs effects, particularly on insulin secretion.

Plusieurs neuropathologies et le vieillissement normal peuvent affecter le système hippocampique de mémoire. Le conditionnement de trace est une situation expérimentale utilisée pour modéliser les effets d'un dommage hippocampique sur la mémoire. Les données disponibles provenant de ce paradigme sont issues des situations aversives et, jusqu'à tout récemment, aucune étude ou expérience n'avait eu recours au conditionnement de trace appétitif. De plus, il n'existe aucune recension systématique des écrits scientifiques sur les effets de dommages hippocampiques sur le conditionnement de trace appétitif ou aversif. Le but de cette thèse est d'explorer la fonction de l'hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace et de faire la synthèse des données sur les situations appétitives et aversives. Un dommage à l'hippocampe nuit à l'acquisition, à l'expression et à la rétention d'une réponse conditionnelle (RC) aversive quand une trace sépare le stimulus conditionnel (SC) du stimulus inconditionnel (SI). Les données empiriques issues des cinq expériences de cette thèse arrivent à des conclusions différentes. En effet, il n'y a aucune différence dans l'acquisition du conditionnement de trace de la réponse de lapement chez des rats contrôles et des rats avec une lésion excitotoxique de l'hippocampe dorsal, de l'hippocampe ventral, ou de tout l'hippocampe. Les expériences subséquentes tentent d'expliquer cette absence de déficit. Elles démontrent que dans un conditionnement de trace appétitif où la trace est plus longue que le SC, comme dans le conditionnement de trace aversif, les rats avec une lésion complète de l'hippocampe acquièrent la RC aussi rapidement que des rats avec une lésion simulée. Dans une autre expérience, la performance de rats lésés à l'hippocampe ne diffère pas de celle de rats contrôles dans un conditionnement de trace appétitif où le SI, et les éléments motivationnels qui lui sont associés, n'apparaissent que dans la cage de conditionnement, comme dans les situations aversives. Les résultats obtenus suggèrent donc que les substrats neuronaux des conditionnements de trace aversif et appétitif sont distincts. Ceci est plausible puisque ces situations d'apprentissage se différencient par plusieurs dimensions, comme les processus motivationnels. Ces différences expliqueraient pourquoi l'hippocampe joue un rôle dans une situation (aversive) et non l'autre (appetitive).

Cette étude vise trois objectifs majeurs. Elle cherche d’abord à déterminer les mécanismes par lesquels les monomères cycliques d’acides gras (MCAG) issus de la friture des huiles végétales induisent l’accumulation des lipides dans le foie des rats. Ensuite, elle évalue les effets des MCAG sur les marqueurs de l’inflammation et du stress oxydant chez ces mêmes rats. Enfin, elle vise à déterminer si ces effets peuvent être modulés par la qualité des lipides alimentaires. Pour atteindre ces objectifs, cette étude compare les effets des quatre diètes sur la composition corporelle, les profils d’acides gras et de lipides hépatiques et plasmatiques, l’activité ou l’expression d’enzymes hépatiques, les marqueurs d’homéostasie glucidique, d’inflammation et de stress oxydant. Les quatre diètes diffèrent par la source de lipides alimentaires et l’ajout ou non de MCAG (0,5% des lipides alimentaires totaux) : huile de canola (CO), huile de canola avec MCAG (CC), huile de soya (SO) et huile de soya avec MCAG (SC). Les rats sont nourris avec ces diètes (n = 9 par groupe) pendant 28 jours et des paramètres biochimiques sont analysés dans le foie, le plasma et les urines. Les rats nourris aux MCAG manifestent une hausse des TG hépatiques, du cholestérol total plasmatique et du cholestérol de VLDL+LDL, une baisse de la phosphatidylcholine hépatique et du cholestérol des HDL plasmatique par rapport aux rats nourris avec les diètes sans MCAG. En plus, les rats nourris aux MCAG montrent des concentrations plus élevées en 15-F2t-IsoP et son métabolite, le 2,3-dinor-15-F2t-IsoP, que les rats non nourris aux MCAG. Enfin, les rats nourris avec la diète SC ont des concentrations plasmatiques et urinaires plus élevées d’isoprostanes, de neuroprostanes et d’Interleukine-6 que ceux nourris avec l’huile de canola et MCAG. Cette étude montre que les MCAG perturbent l’homéostasie des lipoprotéines sanguines et causent l’accumulation des TG dans le foie des rats en lien avec une réduction de la phosphatidylcholine hépatique. Par ailleurs, la consommation de MCAG favorise le développement d’un stress oxydant, et cet effet ainsi que l’impact des MCAG sur l’inflammation sont exacerbés par une diète riche en acide linoléique (huile de soja) comparée à une diète riche en acide oléique (huile de canola). / This study has three major objectives. It first seeks to determine the mechanisms by which cyclic fatty acid monomers (CFAM), which are derived from the frying of vegetable oils, induce the accumulation of lipids in the liver of rats. Then, it evaluates the effects of CFAM on the markers of inflammation and oxidative stress in these same rats. Finally, it aims to determine if these effects can be modulated by the quality of dietary lipids. To achieve these objectives, this study compares the effects of four diets on body composition, hepatic and plasma fatty acid and lipid profiles, activity or expression of liver enzymes, markers of carbohydrate homeostasis, inflammation and oxidative stress. The four diets differ in the source of dietary lipids (canola oil or soybean oil) and the addition of CFAM (0.0 or 0.5% of total dietary fat). Rats were fed these diets (n = 9 per group) for 28 days and biochemical parameters are analyzed in liver, plasma and urine. CFAM-fed rats showed increased hepatic triglycerides and plasma total cholesterol and VLDL+LDL cholesterol, decreased plasma HDL cholesterol and liver phosphatidylcholine, compared to rats fed CFAM-free diets. In addition, CFAM-fed rats showed higher concentrations of plasma 15-F2t-IsoP and 2,3dinor-15-F2t-IsoP than non-CFAM-fed rats. Finally, rats fed soybean oil and CFAM had elevated plasma and urinary concentrations of isoprostanes, neuroprostanes and interleukin-6 as compared to those fed canola oil and CFAM. This study shows that CFAM disrupt blood lipoprotein homeostasis and cause triglyceride accumulation in rat liver related to reduced liver phosphatidylcholine. In addition, the consumption of CFAM promotes the development of oxidative stress, and this effect and the impact of CFAM on inflammation are exacerbated by a diet rich in linoleic acid (soybean oil) compared to a diet rich in oleic acid (canola oil).