L’homéostasie hydrominérale (HH) est un système essentiel à la survie des mammifères. Un des mécanismes principaux de l’HH est le contrôle du volume et de la concentration de l’urine au niveau du rein par plusieurs systèmes hormonaux dont celui de la vasopressine (AVP). L’AVP est l’hormone anti-diurétique principale, sa concentration plasmatique augmente en situation d’hypernatrémie ou d’hypovolémie pour conserver l’eau de l’organisme. L’AVP est synthétisée par les neurones magnocellulaires vasopressinergiques (MCNs) du noyau supraoptique et paraventriculaire, et, en fonction de l’activité électrique des MCNs, elle est sécrétée par la neurohypophyse. Dans cette thèse, des simulations ont été utilisées dans le contexte de l’HH pour atteindre trois objectifs : (1) la création d’une simulation de l’HH du rat, (2) la création d’une simulation de l’osmodétection utilisant un modèle de MCN individuel et (3) la création d’une population simulée de MCNs et d’une dynamique de la concentration d’AVP. Plusieurs prédictions ont été faites grâce à ces simulations pendant l’atteinte des objectifs : (1) la simulation a mis en lumière trois périodes dans le cycle circadien de l’HH. Elle a aussi montré l’importance de l’ingestion d’eau au début de la période de sommeil et de l’effet tampon du compartiment intracellulaire sur les fluctuations quotidiennes de l’HH. Finalement, l’utilité de la simulation comme un outil pratique pour établir un protocole expérimentale a été démontrée par la simulation d’une déplétion en sodium utilisant un composé pharmacologique : le furosémide. (2) L’étude du comportement du neurone simulé soumis à une augmentation d’osmolarité nous a permis de proposer une addition au mécanisme régulant la longueur des bouffées de potentiels d’action (PAs), une fatigue de la sécrétion de dynorphine, et nous a permis de réconcilier des données in vivo et in vitro incohérentes au sujet de l’impact des synapses sur les bouffées de PAs. (3) L’implémentation de la population de MCNs nous a permis de découvrir que c’est une hétérogénéité dans la sensibilité à la dynorphine autocrine qui cause les différences de comportement électrique observées expérimentalement. Finalement, la simulation nous a permis d’analyser l’importance relative des mécanismes de facilitation et de fatigue du couplage stimulus-sécrétion de l’AVP.

L’hypertrophie cardiaque (HC) constitue un remodelage du myocarde lors d’un stress hémodynamique chronique. Dans des circonstances pathologiques, elle peut mener à l’insuffisance cardiaque (IC). L’IC, un syndrome incurable, a un taux de mortalité à 5 ans de près de 50%. Deux catégories d’HC sont possibles : concentrique, où un épaississement des parois ventriculaires se produit et excentrique, où la cavité ventriculaire s’élargit tout en épaississant proportionnellement ou non ses parois. Une phase terminale de l’HC est la forme dilatée ou décompensée : la cavité s’élargit et les parois s’amincissent. Le remodelage cardiaque diffère selon le sexe et la présence d’hormones sexuelles. Généralement, les hommes développent une HC dilatée progressant rapidement vers l’IC, alors que les femmes ont une HC concentrique progressant plus lentement vers l’IC. La régurgitation de la valve aortique (AR) entraîne une surcharge de volume (SV) au ventricule gauche (VG) causant une hypertrophie excentrique. Pour étudier l’influence du sexe et des hormones sexuelles dans l’HC en SV, nous avons induit une AR chez des rats mâles et femelles, avec ou sans gonadectomie et les avons suivis 26 semaines. L’hypothèse était que les femelles développeraient une HC compensée, c’est-à-dire sans perte de fonction cardiaque, alors que les mâles développeraient une HC dilatée associée à une perte de fonction cardiaque. Ce dimorphisme s’expliquerait en partie par les hormones sexuelles. Des analyses échocardiographiques et tissulaires ont montré que la masse indexée des coeurs des femelles AR était plus importante que celle des mâles AR (4.4 mg/g vs 2.5 mg/g respectivement, p<0,05), mais que ces derniers développaient davantage de changements transcriptionnels en lien avec le métabolisme énergétique. L’orchidectomie a induit une diminution du gain de masse cardiaque lors de l’AR et une potentielle amélioration de la survie, en plus d’une stabilisation du profil transcriptionnel comparable aux femelles AR. L’ovariectomie a quant à elle diminué le gain de masse cardiaque en AR, sans affecter l’expression génique. Bref, les oestrogènes influenceraient le gain de masse cardiaque chez les femelles, alors que les androgènes défavoriseraient une HC compensée chez les mâles et induiraient un profil transcriptionnel associé à une altération du métabolisme énergétique myocardique. / Heart remodeling during chronic hemodynamic stress is called cardiac hypertrophy (CH). CH frequently precedes heart failure (HF), a disease with a mortality rate of approximately 50% at five years. There are two main types of CH: concentric, which is characterized by thickening of ventricular walls and eccentric, where there is an enlargement of the ventricular cavity and proportional (or not) thickening of ventricular walls. CH can evolve toward a dilated form where enlargement of ventricular cavity is not compensated by a thickening of chamber walls. CH differs between the sexes and is influenced by gonadal hormones. In general, men develop dilated CH evolving more rapidly towards HF. CH in women is more concentric and gradually evolve towards HF. Aortic valve regurgitation (AR) causes a volume overload (VO) in the left ventricle (LV) and precipitates its hypertrophy. We induced an AR in male and female rats, which were gonadectomized or not, in order to study the influence of biological sex and gonadal hormones in CH development during VO. Animals were followed for 26 weeks. Our first hypothesis was that CH would be more compensatory in females than in males. Males would lose cardiac function and develop dilated HC. Our second hypothesis was that steroid hormones could explain a part of CH sexual dimorphism. Echocardiographic and ventricular tissue analysis showed that indexed heart mass of AR females was more important than in males (4.4 mg/g vs. 2.5 mg/g respectively, p<0,05). However, AR males developed more transcriptional changes than AR females, especially in genes implicated in energy metabolism, extracellular matrix remodeling and mitochondrial function and biogenesis. Orchiectomy, which suppresses androgen secretion in male rats, decreased heart gain of mass in response to AR, stabilized the transcriptional profile, which became similar to AR females, and tended to increase survival. Ovariectomy, which suppresses estrogen secretion in female rats, also decreases CH in response to AR, without affecting gene expression. This leads us to conclude estrogens would essentially promote hypertrophy in females, whereas androgens would disadvantage males by inducing CH with poor compensatory properties and changes in the transcriptional profile resulting in an altered energy metabolism.

En insuffisance rénale chronique (IRC), on observe un déséquilibre minéral qui est associé au développement d’un remodelage osseux anormal et de calcification vasculaire, un processus qui est semblable à la formation osseuse car il implique une trans-différenciation de cellules musculaires lisses vasculaires en cellules ostéoblastiques semblables à celles retrouvées dans l’os. Un lien a été rapporté entre le remodelage osseux ralenti et la calcification vasculaire en IRC mais la cause de ce lien demeure mal comprise. Nous avons étudié l’implication des inhibiteurs de la voie Wnt dans ce lien dans un modèle d’IRC chez le rat avec calcification vasculaire induite par un supplément de calcium, phosphore et vitamine D (Ca/P/vitD). Les animaux IRC+Ca/P/vitD présentaient de la calcification vasculaire, un remodelage osseux ralenti, un défaut de minéralisation et des niveaux sériques et vasculaires d’inhibiteurs de la voie Wnt élevés. La présence dans le vaisseau calcifié d’un inhibiteur de la voie Wnt de source ostéocytaire, la sclérostine, suggère que les cellules ostéoblastiques acquièrent un phénotype ostéocytaire. De plus, les inhibiteurs de la voie Wnt produits par le vaisseau pourraient avoir des conséquences sur l’os, ce qui cadrerait avec la formation ralentie et le défaut de minéralisation observés. Les inhibiteurs de la voie Wnt en circulation pourraient aussi avoir des effets vasculaires puisque les vaisseaux calcifiés présentaient des signes d’inhibition de la voie Wnt/β-caténine, les niveaux d’inhibiteurs de la voie Wnt ne semblant toutefois pas associés à un ralentissement de la calcification. Nos résultats mettent donc en lumière une implication potentielle des inhibiteurs de la voie Wnt dans le lien entre l’os et le vaisseau en IRC. / Chronic kidney disease (CKD) patients suffer from a dysregulation of minerals levels which is associated with abnormal bone remodeling and vascular calcification, a process similar to bone formation in that it implies the trans-differentiation of vascular smooth muscle cells into osteoblast-like cells. A link was reported between decreased bone formation and vascular calcification in CKD, but the cause of this link remains unclear. We have studied the involvement of Wnt pathway inhibitors in this process in a rat model of CKD with vascular calcification induced by a calcium, phosphorus and vitamin D supplement (Ca/P/vitD). CKD+Ca/P/vitD rats presented with vascular calcification, decreased bone turnover, defective mineralization and increased levels of circulating and vascular Wnt inhibitors. The expression by the calcified vessel of sclerostin, a Wnt inhibitor typically produced by osteocytes, suggests that vascular osteoblast-like cells could acquire an osteocytic phenotype as osteoblasts do in bone. Moreover, vascular Wnt inhibitors could have consequences on bone and contribute to the decrease in bone formation and the mineralization defect. The high circulating levels of Wnt inhibitors could also have vascular effects, which is supported by the fact that the Wnt/β-catenin pathway appears to be inhibited in the calcified vessels despite the fact that high levels of Wnt inhibitors were not correlated with a decrease in the severity of vascular calcification. Our results therefore suggest an implication of Wnt pathway inhibitors in the bone-vessels link that is frequently observed in CKD.

L'environnement et les habitudes de vie du père peuvent avoir une incidence sur la qualité de ses spermatozoïdes. De récents rapports ont démontré que la santé des générations futures peut également être altérée lorsque la santé reproductive du père est diminuée. De nombreux polluants organiques persistants (POPs) sont des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement et pourraient avoir un effet sur la fertilité masculine. De plus, il a été rapporté que l'acide folique (AF) pourrait, quant à lui, améliorer la production spermatique. Considérant ces éléments, nous avons émis l'hypothèse qu'une exposition prénatale aux POPs représentatifs de l'environnement affecte la santé reproductive masculine sur plusieurs générations et que l'AF pourrait potentiellement protéger la santé reproductive du père de ces effets néfastes. L'objectif général de cette thèse est donc de déterminer si l'exposition prénatale à des POPs a des effets sur la santé reproductive et la fertilité masculine sur plusieurs générations et si, une supplémentation en acide folique avant et pendant la grossesse permet de contrer ces effets. Afin de vérifier nos hypothèses, nous avons reproduit la transmission paternelle sur plusieurs générations en utilisant un modèle animal sur quatre générations en exposant seulement les mâles de première génération pendant leur croissance fœtale. Les femelles fondatrices Sprague-Dawley F0 ont reçu un mélange de POPs représentatif de l'environnement ou de l'huile de maïs avant l'accouplement et jusqu'à parturition. Leurs régimes alimentaires contenaient également des niveaux standard ou supplémenté d'AF. Par la suite, les générations F1-F4 ont reçu les régimes alimentaires standards sans POPs ni supplémentation en AF. Les paramètres de fertilité et la santé reproductive ont été évalués chez les mâles des générations F1 à F4. Nous avons remarqué que l'exposition prénatale aux POPs a diminué la viabilité et la motilité spermatiques sur 3 générations. La qualité du sperme a été partiellement améliorée par la supplémentation en AF en F1 et F2, avec des effets protecteurs minimes en F3 et F4. La fertilité n'a pas été affectée en F1 et F2, mais les POPs ancestraux et/ou la supplémentation en AF ont induit les pires issues de grossesse générées par les pères F3 (portées F4). Nous avons observé moins de fœtus issus de lignées exposées aux POPs et la combinaison de POP et supplémentation en AF a diminué le taux de fertilité en plus d'augmenter les pertes préimplantatoires. L'exposition prénatale aux POPs semble nuire aux paramètres reproducteurs masculins. Bien que la supplémentation en AF ait amélioré de nombreux paramètres, elle n'a pas atténué certains effets des POPs sur les 4 générations à l'étude. Néanmoins, la supplémentation en AF et le développement masculin méritent une enquête plus approfondie étant donné que chez les hommes, une altération de la qualité du sperme semble de plus en plus être associée à un prédicteur précoce de la maladie dans un sens plus large. / The father's environment and lifestyle can affect the quality of his sperm. Recent reports have shown that the health of future generations can also be impaired when the reproductive health of the father is diminished. Many persistent organic pollutants (POPs) are known environmental endocrine disruptors that may affect male fertility. Folic acid (FA) has been reported to improve sperm production. Considering these elements, we hypothesized that prenatal exposure to environmentally-relevant POPs affects male reproductive health over three generations and FA could potentially protect the father's sperm from the adverse effects. The general objective of this thesis is therefore to determine whether prenatal exposure to POPs has effects on reproductive health and male fertility over several generations and whether FA supplementation before and during pregnancy counteracts these effects. Hence, we reproduced paternal transmission over generations using a four-generation animal model by exposing only the first generation of males during their fetal growth. Founder Sprague-Dawley females F0 received corn oil or a mixture of POPs representative of that observed in the environment before mating and until parturition. Their diets also contained standard or supplemented levels of FA. Subsequently, the F1-F4 generations received standard diets without POPs or FA supplementation. Fertility parameters and reproductive health were assessed in males of the F1 to F4 generations. Prenatal POPs exposure of F1 males decreased sperm viability and motility across 3 generations. Sperm quality was partly rescued by FA supplementation in F1-F2, with minimal protective effects in F3-F4. Fertility was not affected in F1 and F2, but ancestral POPs and/or FA supplementation induced poorest pregnancy outcomes of F3 fathers (F4 litters). We observed fewer fetuses from POPs-exposed lineages and the combination of ancestral POP with FA supplementation decreased fertility rate and increased the preimplantation losses. Ancestral POPs exposure harms male reproductive parameters. Although FA supplementation improved many parameters it only mitigated several POPs effects across 4 generations. Nonetheless, FA supplementation and male development merit further investigation, especially considering recent reports that, in men, impaired semen quality is an early predictor of disease.

"Thèse en cotutelle, Doctorat en sciences et technologie des aliments, Université Laval, Québec, Canada Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Bordeaux, Talence, France." / Les études épidémiologiques récentes montrent une consommation insuffisante d’acides gras polyinsaturés (AGPI) dans les pays occidentaux. Cependant, la sensibilité des AGPI à l’oxydation est l’une des premières causes de détérioration des qualités organoleptique et nutritionnelle dans les produits alimentaires. Parallèlement, les lipides présents dans les produits alimentaires se trouvent le plus souvent sous forme émulsionnée. Ainsi, les entreprises désirant formuler des produits alimentaires enrichis en AGPI adoptent des stratégies technologiques pour les stabiliser chimiquement et physiquement, tout en assurant leur biodisponibilité. Une de ces stratégie consiste à rechercher, dans la nature, des systèmes émulsifiés stables afin d’en extraire des molécules tensioactives d’intérêt et de mimer l’organisation des lipides. C’est dans ce contexte que des études portent, depuis quelques années, sur les corps lipidiques (Oil Bodies, OB), structures végétales naturelles de stockage des lipides des plantes oléagineuses, composées de phospholipides (PL) et de protéines (OBP). L’objectif général de ce projet de thèse vise à maitriser la formulation d’émulsions préparées uniquement à base de colza (huile, PL et OBP) par une meilleure connaissance des interactions PL : OBP, d’étudier la stabilité des émulsions d’un point de vue physicochimique en conditions de stockage et dans des conditions mimant les conditions gastro-intestinales et, enfin, d’évaluer l’influence de la composition de l’interface des émulsions sur la bioaccessibilité des acides gras insaturés in vivo chez le rat. Les études spectroscopiques des interactions PL modèles : OBP ont mis en évidence des interactions favorables à la stabilisation des émulsions entre les PL anioniques, les PL insaturés et les OBP. Ces résultats ont orienté le choix vers une lécithine de colza spécifique. Les interactions PL : OBP, modulées par le pH et le rapport PL : OBP, influencent la réalisation des émulsions, la quantité d’OBP adsorbées à l’interface et la stabilité physique des émulsions, avec un crémage prononcé pour les émulsions riches en protéines. La synergie PL : OBP à l’interface semble être un facteur décisif pour ralentir l’oxydation de l’huile de colza émulsifiée. Le comportement des émulsions, dans des conditions mimant celles du milieu gastro-intestinal, montre que la présence d’OBP à l’interface favorise la floculation des émulsions à pH acide (mimant celui de l’estomac), mais que cette floculation est réversible lorsque le pH est ramené à des valeurs proches de celle de l’intestin. La présence des OBP favorise l’activité de la lipase pancréatique in vitro. Finalement, l’interface composée de PL et d’OBP améliore la bioaccessibilité lymphatique des AGPI in vivo chez le rat. En conclusion, nous avons montré qu’il est possible de formuler des émulsions uniquement à base de colza. Elles pourraient présenter une alternative intéressante aux émulsions stabilisées par des émulsifiants d’origine synthétique (politique clean label) ou d’origine animale (alimentation végane). Mots-clé : Émulsions, bioaccessibilité, oxydation, colza, interactions phospholipides-protéines / Recent epidemiologic studies show an insufficient intake of polyunsaturated fatty acids (PUFA) in occidental countries. Besides, the sensibility of PUFA to oxidation is one of the major causes of organoleptic and nutritional quality deterioration in food products. Moreover, lipids in food products are often in an emulsified stage. Therefore, industrials that care to formulate PUFA enriched food products adopt technological strategies to protect and stabilize the lipids while improving their bioavailability. One of those strategies consists in looking for stable emulsified systems that already exist in nature, extract tensioactive molecules of interest and mimic the lipid state. In this context, several studies deal with oil bodies (OB), that are natural occurring structures involved in lipid storage in oleaginous plants, composed of proteins (OBP) and phospholipids (PL). Therefore, the main objective of this PhD work is to manage emulsion formulation only based on rapeseed (oil, PL and OBP). This goes through: 1) an understanding of the interactions between PL and OBP; 2) a study of the stability of the emulsions under storage and gastrointestinal conditions, and finally, 3) an investigation of the influence of the emulsion interfacial composition on the bioavailability of PUFA in rats. Spectroscopic studies of the model PL:OBP interactions showed favorable interactions for stabilizing the emulsions based on anionic PL, unsaturated PL and OBP. These results allowed choosing an adequate canola lecithin. The PL:OBP interactions, modulated by the pH and the PL:OB ratio, influences the formation of the emulsions, the quantity of OBP adsorbed at the interface and the physical stability of the emulsions while a pronounced creaming in emulsions rich in proteins is observed. The PL:OBP synergy at the interface seems to be a decisive factor to slow down the oxidation of the emulsified canola oil. The emulsion behavior in conditions that mimic those of the gastrointestinal track, shows that the presence of OBP at the interface favored the emulsion flocculation in gastric conditions at acid pH. However, the flocculation was reversible when the pH was readjusted to a value close to that of the intestine. OBP also increased the activity of the pancreatic lipase in vitro. Finally, the presence of PL and OBP at the interface increased the lymphatic bioaccessibility of the PUFA in rats. On the whole, we showed that it is possible to manage emulsion formulation only based on canola products. This could be of great interest for clean labeling or vegan nutrition by subtracting synthetic emulsifiers or emulsifiers from animal origin, respectively. Keywords : Emulsions, bioaccessibility, oxidation, canola/rapeseed, interactions phospholipids-proteins

Le corps carotidien est le principal senseur périphérique de l'oxygène impliqué dans le contrôle de la ventilation en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Cette sensibilité se développe avec l'âge postnatal. Une activité inadéquate du corps carotidien en période néonatale peut prédisposer le nouveau-né prématuré à des instabilités respiratoires. La cotransmission par l'acétylcholine (récepteurs nicotiniques) et l'adénosine tri-phosphate (récepteurs purinergiques P2X) joue un rôle prépondérant dans le fonctionnement du corps carotidien chez le mammifère adulte, mais demeure très peu caractérisé chez le sujet en développement. L'objectif général de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide de différentes approches méthodologiques, le rôle de l'acétylcholine et de l'adénosine tri-phosphate dans la ventilation, l'activité du corps carotidien et le maintien d'un patron stable de la rythmicité respiratoire chez le rat à différents âges de développement. La première étude de cet ouvrage montre que le blocage des récepteurs nicotiniques atténue la réponse ventilatoire à l'hypoxie de manière âge dépendante à l'intérieur de la gamme d'âges étudiés. Ces changements sont en partie liés à l'activation des récepteurs nicotiniques de type α7 localisés au niveau des corps carotidiens. La deuxième étude révèle que le blocage des récepteurs purinergiques de type P2X réduit l'activité ventilatoire et l'activité des corps carotidiens en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Ces effets impliquent en partie les récepteurs exprimant la sous-unité P2X3. Contrairement aux récepteurs nicotiniques, dans la gamme d'âges que nous avons testés, la contribution des récepteurs P2X sur l'activité ventilatoire ainsi que sur l'activité des corps carotidiens demeure stable avec l'âge postnatal. Enfin, l'étude du blocage combiné des récepteurs nicotiniques et P2X chez le rat nouveau-né démontre une importante interaction sur l'homéostasie ventilatoire en condition de base, très prononcée lors des premiers jours de vie. Cette étude montre également une augmentation de la fréquence des apnées et du coefficient de variation de la ventilation minute suite au double blocage des récepteurs nicotiniques et purinergiques P2X. Ces instabilités respiratoires sont très accentuées chez le jeune rat de 4 jours de vie comparé à celui plus mature de 12 jours de vie. L'ensemble des études présentées dans cet ouvrage montre que la transmission cholinergique (nicotinique) et purinergique (adenosine tri-phosphate) joue un rôle déterminant dans la régulation de la respiration et le maintien d'un patron stable de l'activité respiratoire chez le rat en développement.

Des niveaux d’élevés d’organochlorés (OC), incluant des pesticides et des produits industriels connus pour être des perturbateurs endocriniens, ont été détectés dans les populations humaines et animales en Arctique. Nous avons émis l’hypothèse qu’une exposition durant la vie précoce aux doses environnementales d’organochlorés qui contaminent l’Arctique, affecte la fonction et le développement reproducteur sur plusieurs générations avec une transmission paternelle dans un modèle de rat. Des femelles Sprague-Dawley (F0) ont été gavées avec le mélange d’organochlorés de l’Arctique (500 µg PCB/kg de masse corporelle/ 3X semaine) ou de l’huile de maïs (témoins) avant l’accouplement avec un mâle non traité et jusqu’à la mise bas de la portée F1. Après le sevrage, les mâles F1 ont été nourris avec de la nourriture commerciale et n’ont jamais été exposés directement aux organochlorés. À 90 jours après la naissance, les mâles de chaque génération ont été accouplés avec 2 femelles non traitées chacune pour engendrer des fœtus (19,5 jours de gestation) et des ratons de la génération suivante. Les mâles F1 exposés aux organochlorés et leur fils F2 ont eu un développement et des organes reproducteurs anormaux. Les F1 et F2 OC étaient sous-fertiles. Tous les F3 et F4 n’ont montré aucune différence avec les témoins. Les descendants F2, F3 et F4 de la lignée organochlorés ont été plus atteints par le situs inversus thoracalis que les générations témoins. De leur naissance jusqu’à l’âge adulte, les F2 OC ont montré un retard de croissance en comparaison aux témoins, en raison de leurs petits placentas. L’exposition prénatale au mélange d’organochlorés altère la méthylation de l’ADN spermatique des F1 et pourrait expliquer le phénotype anormal des fils F2 issus des pères F1 exposés aux organochlorés. Nos résultats suggèrent qu’une exposition prénatale au mélange d’organochlorés de l’Arctique sur un ancêtre mâle d’une famille provoque une dysfonction reproductive, mais aussi des pathologies du développement qui sont transmises par le père de façon transgénérationnelle. Ces observations représentent un des premiers modèles des effets écotoxicologiques sur la santé des descendants transmis par le père. / Elevated levels of organochlorine, including pesticides and industrial compounds, some of which are known endocrine disruptors, have been reported in human and wildlife populations in Arctic. We hypothesized that early life exposure to Arctic organochlorine mixture, which contaminates Inuits, affects the reproductive development and function of subsequent generations in a paternally mediated manner on a rat model. Sprague-Dawley females (F0) were gavaged with Arctic concentrations of an organochlorine mixture (500 µg PCB/kg body weight/ 3X weekly) or corn oil (control) before mating with untreated males and until parturition of the F1 litters. After weaning, all F1 male pups were fed commercial chow and never directly exposed to organochlorine. At 90 days of age, F1 males (n = 15) were mated to 2 untreated females each to generate F2 fetuses (at 19.5 days of gestation) and pups. Males were similarly mated to produce the F3 and F2 generation. Prenatally-exposed F1 males and their sons F2 had abnormal reproductive organs, residual nipples, alteration of puberty onset, lower spermatid production per testis and less sperm in epididymis and were sub-fertile in compare with control males. All F3 and F4 males were identical to control males from the same generation. Despite this abnormality was not present in F1 generation, F2, F3 and F4 in organochlorine lineage were significantly more reached by situs inversus thoracalis than all control generations. From birth until adulthood, F2 from prenatally exposed F1 fathers have shown a growth delay compared to F2 control due to their smaller placenta. Prenatal organochlorine exposure alters F1 sperm DNA methylation and would involved in embryo development and might partly explain the developmental phenotype of F2 sons sired by prenatally-treated F1 organochlorine. Our results suggest that a prenatal exposure to Arctic concentrations of organochlorine of male ancestor resulted in a reproductive dysfunction but also developmental pathologies, which are transgenerational paternally mediated. These observations represent one of the first models of paternally mediated ecotoxicological effects on offspring health.

La caféine, une puissante stimulant respiratoire, est largement utilise pour traiter l'apnée du prématuré. Cependant, elle réduit mais n'élimine pas l'apnée et on ignore si ces effets sont spécifiques au sexe. Récemment, la progestérone qui est également un stimulant respiratoire a été proposée pour traiter l'apnée qui persiste à la caféine. Nos données antérieures chez le rat nouveau-né indiquent que la progestérone améliore la réponse ventilatoire à l'hypoxie et réduit la fréquence de l'apnée. Ici, nous avons testé l'hypothèse que l'ajout de progestérone améliore la respiration et diminue la fréquence de l'apnée de manière sexe-dépendant chez le rat de 12 jours de vie et sous traitement quotidien à caféine, telle qu'elle est utilisée en clinique. Nos résultats démontrent que chez le rat mâle préalablement traité avec de la caféine, la progestérone diminue la ventilation et augmente la fréquence de l’apnée en condition de normoxie et en réponse à l’hypoxie. Par contre, chez la femelle, la progestérone diminue la fréquence respiratoire seulement en réponse à l'hypoxie. Cependant, l’administration de la caféine en normoxie comme en hypoxie a réduit de maniére plus importante la fréquence de l’apnée chez le rat femelle que chez le mâle. Ces résultats indiquent une meilleure efficacité de la caféine dans le contrôle de l'apnée chez le rat nouveau-né femelle. Les mécanismes sous-jacents de ces observations sexe spécifique de la caféine sur les irrégularités respiratoires doivent être étudiés plus en détail. De plus, nos résultats suggèrent que l'administration chronique de la caféine à des rats nouveau-nés peut induire des changements au niveau des neurotransmetteurs qui modifient le rôle de la progestérone comme stimulant respiratoire. / Caffeine is a potent respiratory stimulant and a widely used treatment for apnea of prematurity. However, caffeine reduces, but does not eliminate apnea and it is not known if these effects are sex-specific. Recently, progesterone which is also a respiratory stimulant, has been proposed to treat apnea persistent with caffeine. Our previous data in newborn rats indicate that progesterone enhances the ventilatory response to hypoxia and reduces apnea frequency. Here, we tested the hypothesis that the addition of progesterone to daily caffeine administration, as used in clinic, enhances respiration and decreases apnea frequency in a sex-dependent manner in 12 day old rats. Our results show that, in rats treated with caffeine progesterone depressed ventilation under normoxia and in response to hypoxia. Whereas in female rats, progesterone decreased the respiratory frequency only in response to hypoxia. However, during normoxia and hypoxia, chronic caffeine administration reduced apnea frequency more in female than male rats. These results indicate a better efficiency of caffeine in controlling apnea in newborn female rats. The underlying mechanisms of these sexspecific effects of caffeine on breathing irregularities need further investigation. In addition, our results suggest that chronic caffeine administration to newborn rats may induce changes in neurotransmitters milieu that consequently affect the role of progesterone as a respiratory stimulant.

Selon un point de vue très répandu, l’injection quotidienne et répétée de phencyclidine (PCP)reproduit chez ranimai des symptômes négatifs similaires à ceux observés dans la schizophrénie humaine en créant une hypodopaminergie corticale, notamment dans le cortex préfrontai. Le présent mémoire s’insère dans un programme de recherche qui vise à tester ce point de vue qui, dans les faits, repose sur peu de données empiriques publiées. Plus spécifiquement, l’expérience rapportée dans le mémoire compare la performance de rats traités avec du PCP de façon sous chronique et répétée à celle de rats contrôles injectés avec une solution saline, dans deux tâches introduisant des changements de règles et requérant l’intégrité du cortex préfrontal: une tâche de localisation spatiale à buts variables dans un labyrinthe radial et une variante du test de tri decartes du Wisconsin (WCST) adaptée aux rats. L’absence de différence significative entre les groupes exposé et non exposé à la drogue dans les deux tâches examinées met en doute la capacité réelle de cette drogue à reproduire, chez le rat, un syndrome fronto-cognitif déficitaire apparenté à la schizophrénie.

"Thèse en cotutelle, Doctorat en sciences et technologie des aliments, Université Laval, Québec, Canada Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Bordeaux, Talence, France." / Les études épidémiologiques récentes montrent une consommation insuffisante d’acides gras polyinsaturés (AGPI) dans les pays occidentaux. Cependant, la sensibilité des AGPI à l’oxydation est l’une des premières causes de détérioration des qualités organoleptique et nutritionnelle dans les produits alimentaires. Parallèlement, les lipides présents dans les produits alimentaires se trouvent le plus souvent sous forme émulsionnée. Ainsi, les entreprises désirant formuler des produits alimentaires enrichis en AGPI adoptent des stratégies technologiques pour les stabiliser chimiquement et physiquement, tout en assurant leur biodisponibilité. Une de ces stratégie consiste à rechercher, dans la nature, des systèmes émulsifiés stables afin d’en extraire des molécules tensioactives d’intérêt et de mimer l’organisation des lipides. C’est dans ce contexte que des études portent, depuis quelques années, sur les corps lipidiques (Oil Bodies, OB), structures végétales naturelles de stockage des lipides des plantes oléagineuses, composées de phospholipides (PL) et de protéines (OBP). L’objectif général de ce projet de thèse vise à maitriser la formulation d’émulsions préparées uniquement à base de colza (huile, PL et OBP) par une meilleure connaissance des interactions PL : OBP, d’étudier la stabilité des émulsions d’un point de vue physicochimique en conditions de stockage et dans des conditions mimant les conditions gastro-intestinales et, enfin, d’évaluer l’influence de la composition de l’interface des émulsions sur la bioaccessibilité des acides gras insaturés in vivo chez le rat. Les études spectroscopiques des interactions PL modèles : OBP ont mis en évidence des interactions favorables à la stabilisation des émulsions entre les PL anioniques, les PL insaturés et les OBP. Ces résultats ont orienté le choix vers une lécithine de colza spécifique. Les interactions PL : OBP, modulées par le pH et le rapport PL : OBP, influencent la réalisation des émulsions, la quantité d’OBP adsorbées à l’interface et la stabilité physique des émulsions, avec un crémage prononcé pour les émulsions riches en protéines. La synergie PL : OBP à l’interface semble être un facteur décisif pour ralentir l’oxydation de l’huile de colza émulsifiée. Le comportement des émulsions, dans des conditions mimant celles du milieu gastro-intestinal, montre que la présence d’OBP à l’interface favorise la floculation des émulsions à pH acide (mimant celui de l’estomac), mais que cette floculation est réversible lorsque le pH est ramené à des valeurs proches de celle de l’intestin. La présence des OBP favorise l’activité de la lipase pancréatique in vitro. Finalement, l’interface composée de PL et d’OBP améliore la bioaccessibilité lymphatique des AGPI in vivo chez le rat. En conclusion, nous avons montré qu’il est possible de formuler des émulsions uniquement à base de colza. Elles pourraient présenter une alternative intéressante aux émulsions stabilisées par des émulsifiants d’origine synthétique (politique clean label) ou d’origine animale (alimentation végane). Mots-clé : Émulsions, bioaccessibilité, oxydation, colza, interactions phospholipides-protéines / Recent epidemiologic studies show an insufficient intake of polyunsaturated fatty acids (PUFA) in occidental countries. Besides, the sensibility of PUFA to oxidation is one of the major causes of organoleptic and nutritional quality deterioration in food products. Moreover, lipids in food products are often in an emulsified stage. Therefore, industrials that care to formulate PUFA enriched food products adopt technological strategies to protect and stabilize the lipids while improving their bioavailability. One of those strategies consists in looking for stable emulsified systems that already exist in nature, extract tensioactive molecules of interest and mimic the lipid state. In this context, several studies deal with oil bodies (OB), that are natural occurring structures involved in lipid storage in oleaginous plants, composed of proteins (OBP) and phospholipids (PL). Therefore, the main objective of this PhD work is to manage emulsion formulation only based on rapeseed (oil, PL and OBP). This goes through: 1) an understanding of the interactions between PL and OBP; 2) a study of the stability of the emulsions under storage and gastrointestinal conditions, and finally, 3) an investigation of the influence of the emulsion interfacial composition on the bioavailability of PUFA in rats. Spectroscopic studies of the model PL:OBP interactions showed favorable interactions for stabilizing the emulsions based on anionic PL, unsaturated PL and OBP. These results allowed choosing an adequate canola lecithin. The PL:OBP interactions, modulated by the pH and the PL:OB ratio, influences the formation of the emulsions, the quantity of OBP adsorbed at the interface and the physical stability of the emulsions while a pronounced creaming in emulsions rich in proteins is observed. The PL:OBP synergy at the interface seems to be a decisive factor to slow down the oxidation of the emulsified canola oil. The emulsion behavior in conditions that mimic those of the gastrointestinal track, shows that the presence of OBP at the interface favored the emulsion flocculation in gastric conditions at acid pH. However, the flocculation was reversible when the pH was readjusted to a value close to that of the intestine. OBP also increased the activity of the pancreatic lipase in vitro. Finally, the presence of PL and OBP at the interface increased the lymphatic bioaccessibility of the PUFA in rats. On the whole, we showed that it is possible to manage emulsion formulation only based on canola products. This could be of great interest for clean labeling or vegan nutrition by subtracting synthetic emulsifiers or emulsifiers from animal origin, respectively. Keywords : Emulsions, bioaccessibility, oxidation, canola/rapeseed, interactions phospholipids-proteins