Tübingen, Univ., Diss., 2008.

Trier, Universiẗat, Diss., 2003.

Diss. Univ. Zürich, 2001.

Nikotinkonsum senkt zum einen die Lebenserwartung durch Verursachung von z.B. Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und Krebserkrankungen und führt zum anderen zu hohen volkswirtschaftlichen Belastungen. Das mesokortikolimbische dopaminerge System, insbesondere der dlPFC, spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung des cue-induced Craving, das als wichtiger Risikofaktor für Rückfälle bei der Entzugstherapie gilt. Die Wirkung von rTMS des dlPFC zur Verringerung des cue-induced Craving wurde in zahlreichen Studien untersucht. Jedoch gibt es bislang keine Studie, die sich mit der Wirkung von iTBS als relativ neue Variante der rTMS zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung beschäftigt hat. 45 gesunde Raucher zwischen 21 und 64 Jahren nahmen an einem dreiwöchigen KBN teil. Die Versuchspersonen wurden randomisiert einer Verum- bzw. einer Placebogruppe zugeordnet, die jeweils vier iTBS-Behandlungen mit einer Stimulationsstärke von 80 % der Motorschwelle bzw. sham-Stimulationen über dem rechten dlPFC über zwei Wochen erhielten. Vor und nach den Stimulationen wurden Daten zum Rauchverhalten, insbesondere dem subjektiv empfundenen Craving, mittels standardisierter Fragebögen erhoben sowie die Aktivität des dlPFC mit fNIRS gemessen, einer relativ neuen, einfach und kostengünstig durchzuführenden Methode zur Erfassung kortikaler Hirnaktivitäten. Auf Verhaltensebene ließen sich keine signifikanten Gruppenunterschiede nachweisen. Auf neurophysiologischer Ebene konnte ein signifikanter Aktivitätsanstieg des dlPFC der Verumgruppe während der Betrachtung raucherassoziierter Cues gemessen werden, der sich in der Placebogruppe nicht fand. Insgesamt waren jedoch die gemessenen Hirnaktivitäten relativ gering ausgeprägt. Die Ergebnisse deuten auf eine Wirksamkeit der iTBS auf neurophysiologischer Ebene in Form verstärkter kognitiver Suppression des cue-induced Craving hin. Jedoch sollten die Ergebnisse aufgrund der insgesamt niedrig gemessenen Hirnaktivitäten zurückhaltend interpretiert werden. Verschiedene Möglichkeiten, den Versuchsablauf zu optimieren, beispielsweise durch eine Intensivierung der iTBS-Behandlungen, werden diskutiert. Nicht zuletzt konnte die Wirksamkeit des KBN für die Raucherentwöhnung belegt werden. / Consumption of nicotine on one hand decreases life expectancy due to development of e.g. cardiovascular diseases and cancer and on the other hand leads to high economic damage. The mesocorticolimbic dopaminergic pathway, in particular the dlPFC, plays a crucial role for the induction of cue-induced craving, which is considered to be an important risc factor for relapses. The effect of rTMS of the dlPFC to decrease cue-induced craving is investigated in many studies. However, up to now, there is no study which has investigated the effect of iTBS as a new version of rTMS to support nicotine withdrawal. 45 healthy smokers aged between 21 and 64 years took part in a three week cognitive behavioral nicotine withdrawal. The participants were randomized to a verum respectively a placebo group which were treated with each four iTBS-stimulations with 80 % of the motor threshold respectively sham-stimulations over the right dlPFC for two weeks. Before and after the stimulations, data of smoking, particularly subjective craving, was measured by standardized questionnaries and activity of dlPFC was measured by fNIRS, a relative new, simple and reasonable method to registrate cortical brain activity. Behavioral data showed no significant group differences. Neurophysiologic data demonstrated significant increase in activity of dlPFC of the verum group during regarding smoking-associated cues which was not measured in the placebo group. However, in total, measured brain activity was quite low. The results indicate efficiancy of iTBS for cognitive suppression of cue-induced craving. However, results should be interpretated carefully because of in totally low measured brain activity. Different possibilities to optimize the experiment e.g. by intensivation of the iTBS treatment are discussed. Last but not least, efficiancy of cognitive behavioral withdrawal was proved.

Abstract Tobacco addiction is considered as a chronic relapsing disorder, characterized by compul-sive drug seeking and intake. Learning processes are stressed to account for the situational-specific expression of core features of the disorder, e.g., craving for drug, tolerance and ex-cessive consumption. According to incentive theories, smoke conditioned stimuli are hy-pothesized to be appetitive in nature, promoting craving, approach and consummatory be-havior. Commonly, smoking cues are treated as simple excitatory conditioned stimuli formed by a close and reliable overlap with the drug effect. However, the smoking ritual comprises a multitude of stimuli which may give rise to different forms of learning and con-ditioned responses partially opposing each other. Previous research suggests the predictive content and the temporal proximity of smoking stimuli to the drug effect as important de-terminants of cue reactivity. In contrast to stimuli related to the preparatory stage of smok-ing and the start of consumption (BEGIN stimuli), stimuli from the terminal stage of smok-ing (END stimuli) apparently lack high cue reactivity. Several lines of evidence suggest the poor cue properties of terminal stimuli to be related to their signaling of poor smoke availa-bility. Indeed, cue reactivity is commonly decreased when smoking appears to be unavaila-ble. Moreover, the learning literature suggests that stimuli predictive for the non-availability of reward may acquire the capacity to modulate or oppose the responses of ex-citatory conditioned stimuli. Therefore, the aim of the present thesis was to enhance our knowledge of stimulus control in human drug addiction and incentive motivation by running a series of conditioning studies with smoke intake and monetary reward as reinforcer. Sub-jective report and physiological measures of motivational valence and consummatory re-sponse tendencies were used as dependent variables. The first experiment of this thesis used a differential conditioning paradigm to reveal evi-dence for the conditioning of preparatory and consummatory responses to a CS+ for smok-ing. Neutral pictograms served as CSs and single puffs on a cigarette as US. In line with the predictions of incentive theories, the excitatory CS+ for smoking acquired the ability to evoke an appetitive conditioned response, as indicated by enhanced activity of the M. zy-gomaticus major. Moreover, anticipation of puffing on the cigarette increased the activity of the M. orbicularis oris (lip muscle), indicating the activation of consummatory response tendencies. Finally, the CS+ evoked stronger skin conductance responses, indicative of in-creased autonomic arousal and orienting in preparation for action. In contrast, the rating data were apparently unaffected by the experimental contingency. In sum, the physiological data provide support for the notion that excitatory smoke conditioning gives rise to appeti-tive and consummatory conditioned responses, which may at least partially contribute to the maintenance of tobacco addiction. The second experiment of this thesis adapted the conditioning protocol of the first study to probe the functional significance of terminal stimuli in the control of addictive behavior. This study manipulated the predictive relationship of BEGIN and END stimuli to smoke rein-forcement to provide further support for the differential reactivity to both stimuli and the retarded (i.e., delayed) conditioning of END stimuli. Overall, the results of the first study of this thesis were conceptually replicated as the association of a BEGIN stimulus with smoke intake resulted in the acquisition of appetitive and consummatory physiological responses. Importantly, the results revealed evidence for a retarded excitatory conditioning of END stimuli. Thus, pairing of an END stimulus with smoke intake failed to produce a conditioned discrimination in terms of motivational valence and autonomic arousal, as indicated by the activity of the M. corrugator supercilii and the skin conductance data. These results provide further support for the notion that END stimuli may be weak cues for smoking. Moreover, in light of the results of the first study of this thesis, the retarded excitatory conditioning of terminal stimuli may be suggestive of an inhibitory response component, which may be re-lated to their signaling of poor smoke availability. In sum, these results add to a growing body of data, which suggest that the expression of cue reactivity may be modulated by the temporal proximity and the availability of the drug effect. The aim of the third study of this thesis was to provide “proof of concept” for an inhibi-tory conditioning notion of terminal stimuli. In this analog study BEGIN and END stimuli were emulated as discriminative SD and S for monetary reward. During an acquisition phase conditioned inhibition was established to the S predictive of the non-availability of re-ward. Subsequently a retardation test was used to substantiate conditioned inhibition. In this test, excitatory conditioning of the previous S was compared to the excitatory condi-tioning of a novel control stimulus. Importantly, the results revealed evidence for reward conditioned inhibition as indicated by the retarded acquisition of subjective (pleasure and reward expectancy) and physiological (skin conductance and activity of the M. orbicularis oculi) responses. In sum, these results provide support for the notion that stimuli predictive for the non-availability of reward may acquire the capacity to oppose the responses of ex-citatory conditioned stimuli. Thus, future research may benefit from the consideration of inhibitory conditioning processes in drug addiction, which may be of theoretical, methodo-logical and clinical importance. In sum, the present thesis revealed evidence for 1) an appetitive nature of excitatory condi-tioned smoking cues, 2) the dependency of this learning process on the temporal position of the conditioned stimuli in the intake ritual and 3) the acquisition of conditioned inhibition by a stimulus predictive for the non-availability of reward, as evident in retarded excitatory conditioning. Overall, these studies made a novel contribution to the field of human drug addiction and incentive motivation and provided valuable suggestions for further research. / Zusammenfassung Tabakabhängigkeit wird als eine chronische Störung betrachtet, die durch exzessives dro-gensuchendes und -konsumierendes Verhalten gekennzeichnet ist. Lernprozesse werden zur Erklärung der Situationsspezifität zentraler Merkmale einer Abhängigkeit (z.B. Craving, Tole-ranz und übermäßiger Konsum) herangezogen. Anreiztheorien postulieren, dass konditio-nierte Rauchreize appetitiv sind, ein Verlangen zu konsumieren hervorrufen sowie Annähe-rungs- und konsummatorische Reaktionen induzieren. Gewöhnlich werden Rauch-Cues als einfache, exzitatorisch konditionierte Reize aufgefasst, die durch eine enge und reliable Überlappung mit der Drogenwirkung entstehen. Das Rauchritual beinhaltet allerdings eine Vielzahl von Reizen, die vermutlich unterschiedliche Lernformen begünstigen und dadurch teils einander entgegengesetzte konditionierte Reaktionen hervorrufen können. Die bisheri-ge Forschung legt nahe, dass die zeitliche Nähe und der prädiktive Wert von Reizen hinsicht-lich der Drogenwirkung die Cue-Reaktivität entscheidend beeinflussen. Im Gegensatz zu Reizen aus der präparatorischen Phase des Rauchrituals und solchen vom Konsumbeginn (Anfangsreize) lösen Reize aus der Endphase des Konsums (Endreize) nur geringe Cue-Reaktivität aus. Verschiedene Befunde legen nahe, dass die schwache Cue-Wirkung von End-reizen mit der wahrgenommenen Verfügbarkeit der Droge(nwirkung) zusammenhängt. So ist die Cue-Reaktivität gewöhnlich reduziert, wenn keine Möglichkeit zum Konsum besteht. Zudem legt die Lernliteratur nahe, dass Reize, die die Nicht-Verfügbarkeit einer Belohnung vorhersagen die Fähigkeit erwerben, exzitatorisch konditionierten Reaktionen entgegenzu-wirken. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es somit, unser Verständnis der Reizabhängig-keit süchtigen Verhaltens und der zugrundeliegenden motivationalen Prozesse zu erweitern. Dazu wurde eine Reihe von Konditionierungsstudien mit Rauchaufnahme und Geldgewinn als Verstärker durchgeführt. Als abhängige Variablen wurde der Selbstbericht der Proban-den sowie physiologische Maße motivationaler Valenz und konsummatorischer Reaktions-tendenzen erfasst. Im ersten Experiment dieser Arbeit wurde ein differentielles Konditionierungsparadigma ver-wendet, um den Nachweis zu erbringen, dass ein CS+ für Rauchen präparatorische und kon-summatorische Reaktionen hervorruft. Dabei wurden neutrale Symbole als konditionierte Reize verwendet und einzelne Züge an einer Zigarette als US. In Übereinstimmung mit den Vorhersagen von Anreiztheorien löste der exzitatorische CS+ eine appetitive konditionierte Reaktion aus, die sich in einer erhöhten Aktivität des M. zygomaticus major zeigte. Zudem war die Aktivität des M. orbicularis oris (Lippenmuskel) erhöht, was für die Aktivierung kon-summatorischer Reaktionstendenzen spricht. Schließlich rief der CS+ eine erhöhte Haut-leitfähigkeitsreaktion hervor, die eine Orientierungsreaktion und erhöhte autonome Reak-tivität im Rahmen der Handlungsvorbereitung anzeigt. Die experimentelle Kontingenz spie-gelte sich jedoch nicht in den Reizbewertungen wieder. Insgesamt stützen die physiologi-schen Befunde die Auffassung, dass exzitatorisch konditionierte Rauchreize appetitive und konsummatorische Reaktionen auslösen, die zur Aufrechterhaltung einer Tabakabhängig-keit beitragen können. Im zweiten Experiment wurde das Konditionierungsparadigma der ersten Studie adaptiert. Ziel des Experiments war es, die funktionellen Auswirkungen von Endreizen auf verschiedene Parameter abhängigen Verhaltens zu untersuchen. In der Studie wurde der prädiktive Gehalt von Anfangs- und Endreizen experimentell manipuliert, indem die Reize entweder als CS+ oder als CS- (und umgekehrt) mit Rauchen gepaart wurden. Zum einen sollten dadurch bis-herige Befunde erweitert werden, die zeigen, dass beide Reize unterschiedliche Reaktionen auslösen. Zum anderen sollte der Nachweis einer verlangsamten exzitatorischen Konditio-nierung von Endreizen erbracht werden. Insgesamt konnten die Ergebnisse der ersten Studie der vorliegenden Arbeit konzeptuell repliziert werden. So lösten Anfangsreize appetitive und konsummatorische physiologische Reaktionen aus, wenn sie mit Rauchen gepaart wurden. Wichtiger jedoch war der Befund einer verlangsamten exzitatorischen Konditionierung von Endreizen, wie er sich in Maßen motivationaler Valenz (M. corrugator supercilii) und auto-nomer Erregung (Hautleitfähigkeitsreaktionen) zeigte. Diese Befunde stützen die Auffas-sung, dass Endreize nur eine schwache Cue-Wirkung besitzen. In der Zusammenschau mit den Befunden der ersten Studie sprechen die Ergebnisse andeutungsweise dafür, dass End-reize eine inhibitorische Reaktionskomponente besitzen. Diese könnte damit in Zusam-menhang stehen, dass die wahrgenommene Verfügbarkeit der Droge(nwirkung) im Falle von Endreizen reduziert ist. Insgesamt gliedern sich die Befunde gut in eine Reihe von Studien ein, die nahelegen, dass Cue-Reaktivität durch die zeitliche Nähe und die Verfügbarkeit der Drogenwirkung moduliert wird. Das Ziel der dritten Studie war es einen inhibitorischen Konditionierungsansatz zur Entste-hung von Endreizen konzeptuell zu überprüfen. In einer Analogstudie wurden Anfangs- und Endreize als diskriminative Hinweisreize SD bzw. S für einen Geldgewinn modelliert. In einer Akquisitionsphase wurde der S, der die Nicht-Verfügbarkeit eines Gewinns signalisierte, als konditionierter Hemmreiz etabliert. Anschließend wurde ein Retardationstest zum Nach-weis konditionierter Hemmung durchgeführt. In diesem Test wurde die exzitatorische Kon-ditionierung des ehemaligen S mit der exzitatorischen Konditionierung eines neuen Kon-trollreizes verglichen. Dabei konnte konditionierte Hemmung in Form einer verlangsamten exzitatorischen Konditionierung subjektiver (positiver Affekt und Belohnungserwartung) und physiologischer (Hautleitfähigkeitsreaktionen und Aktivität des M. orbicularis oculi) Reaktionen nachgewiesen werden. Insgesamt stützen diese Befunde die Auffassung, dass Reize, die die Nicht-Verfügbarkeit einer Belohnung vorhersagen die Fähigkeit erwerben, exzitatorisch konditionierten Reaktionen entgegenzuwirken. Die weitere Suchtforschung könnte somit von einer stärkeren Berücksichtigung konditionierte Hemmprozesse sowohl hinsichtlich der Theorienbildung als auch in methodischer und klinischer Hinsicht profitie-ren. Insgesamt hat die vorliegende Arbeit gezeigt, dass 1) exzitatorisch konditionierte Rauchrei-ze eine appetitive Wirkung entfalten, 2) dieser Lernprozess von der zeitlichen Stellung der konditionierten Reize im Konsumritual abhängig ist und 3) Reize, die prädiktiv für die Nicht-Verfügbarkeit einer Belohnung sind als konditionierte Hemmreize fungieren können, was sich in einer verlangsamten exzitatorischen Konditionierung wiederspiegelt. Die vorliegende Arbeit erbrachte einen neuen Beitrag im Bereich der Sucht- und Motivationsforschung sowie mehrere Anknüpfungspunkte für zukünftige Forschungsvorhaben.

Zugl.: Bremen, Univ., Diss., 2005

Univ., Diss.--Bremen, 2005. / Literaturverz. S. 256 - 268.

Chemnitz, Techn. Univ., Diss., [2008]. / Text teilw. dt., teilw. engl. - Engl. Titel: Smoking in adolescents and adult risk populations: factors of influence and approaches concerning prevention and intervention.

Thesis (doctoral)--München, 1983.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2007.