La neurogenèse hippocampique adulte fait référence à la création de neurones durant la vie adulte dans le gyrus denté de l’hippocampe. Une décennie de recherche a démontré l’importance de cette neurogenèse chez l’adulte dans les processus de mémoire. En particulier, la neurogenèse adulte est nécessaire à l’apprentissage spatial et l’apprentissage spatial lui-même augmente la survie et accélère le développement d’une population de nouveaux neurones immatures. Cependant, l’implication de ces nouveaux neurones « sélectionnés » par l’apprentissage dans le devenir de la mémoire reste incertaine. En conséquence, le travail de cette thèse porte sur l’étude du rôle de ces nouveaux neurones dans les processus de mémoire spatiale à long terme résultants de l’apprentissage d’origine, comme la restitution et la reconsolidation de la mémoire. En effet depuis plus d’un siècle, on sait qu’un apprentissage n’induit pas immédiatement une mémoire stable. Les souvenirs sont tout d’abord fragiles, puis vont au fil du temps devenir stables et insensibles aux perturbations via un processus appelé «consolidation de la mémoire». Cependant ce processus n’est pas immuable ; les souvenirs établis peuvent à nouveau devenir labiles lorsqu'ils sont rappelés ou réactivés lors d’une restitution de la mémoire. Cette déstabilisation d’une mémoire consolidée nécessite alors un nouveau processus de stabilisation appelé « reconsolidation de la mémoire ». Depuis sa découverte, la reconsolidation a vivement intéressé le milieu de la recherche sur la mémoire et un nombre croissant d’études a cherché à comprendre les mécanismes sous-tendant cette reconsolidation, en particulier dans l'hippocampe. Étonnamment, le processus de reconsolidation n’a été que très peu envisagé dans le contexte de la neurogenèse hippocampique adulte.Nous avons tout d’abord mis au point un protocole de reconsolidation de la mémoire spatiale du rat dans le labyrinthe aquatique de Morris. Cela nous a permis de montrer que les néo-neurones nés avant l’apprentissage étaient activés lors de la reconsolidation de la mémoire spatiale, ce qui n’est pas le cas des neurones issus du développement précoce. Afin de pouvoir établir une relation de causalité entre néo-neurones et processus de reconsolidation, nous avons ensuite développé un outil basé sur la technique pharmacogénétique des DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) couplés à un rétrovirus. Cet outil permet de marquer les néo-neurones à leur naissance et de les manipuler (inhiber ou stimuler l’activation) plus tard, lors des processus de mémoire à long terme. Nous avons observé que les néo-neurones immatures modifiés par l’apprentissage étaient non seulement activés par la reconsolidation mais également nécessaire à celle-ci, à l’inverse des néo-neurones matures au moment de l’apprentissage. Nous avons enfin montré que stimuler l’activité des néo-neurones au moment de la restitution de la mémoire améliorait les performances des rats dans le labyrinthe aquatique.Ensemble, ces résultats de thèse soulignent le rôle critique de la neurogenèse hippocampique adulte dans la stabilisation de la mémoire spatiale à long terme. / Adult hippocampal neurogenesis refers to the creation of neurons during adult life in the dentate gyrus of the hippocampus. A decade of research has demonstrated the importance of this adult neurogenesis in memory processes. In particular, adult neurogenesis is necessary for spatial learning and spatial learning itself increases survival and accelerates the development of a population of new immature neurons. However, the involvement of these new modified / promoted / amplified / selected neurons by learning in the fate of memory remains unclear. The work of this thesis focuses on the study of the role of these new neurons in the long-term spatial memory processes resulting from the original learning, such as retrieval and reconsolidation.For more than a century, we know that learning does not immediately induce a stable memory. Memories are fragile at first and then become stable and insensitive to interferences over time, through a process called “memory consolidation". However this process is not immutable; the established memories can become labile again when they are reactivated during memory recall. This destabilization of a consolidated memory requires then a new stabilization process called "memory reconsolidation". Since its discovery, the reconsolidation process has strongly interested the memory research community and a growing number of studies have sought to understand the mechanisms underlying this reconsolidation, particularly in the hippocampus. Surprisingly, the process of reconsolidation has rarely been considered in the context of adult hippocampal neurogenesis.We first developed a protocol for memory reconsolidation of spatial memory in the Morris water maze in rats. This allowed us to show that new neurons born before learning were activated during reconsolidation of spatial memory, which is not the case of the neurons generated during the early development. In order to establish a causal relationship between new neurons and reconsolidation, we developed a tool based on the pharmacogenetic technique of DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) coupled with a retrovirus. This tool is used to tag new neurons at their birth and manipulate them (inhibit or stimulate their activation) later during long-term memory processes. We observed that the population of neurons that were immature at the time of learning are not only activated by but also necessary for reconsolidation, unlike new neurons that were mature at the time of learning. We have finally shown that stimulating the activity of new neurons during retrieval improves the performance of rats in the water maze.All together, these thesis results highlight the critical role of adult hippocampal neurogenesis in long-term spatial memory stabilization.

La mémoire est définie comme une activité biologique et psychique qui permet d'emmagasiner, de conserver et restituer des informations. La formation de la mémoire à long terme a lieu en plusieurs étapes : acquisition, consolidation. Une fois consolidée, la mémoire peut être réactivée puis reconsolidée. C'est un processus dynamique qui au cours de la vie d'un individu peut subir des altérations physiologiques (vieillissement) ou pathologiques (maladies neurodégénératives, syndrome de stress post traumatique (PTSD)). Dans un premier temps nous avons caractérisé du point de vue comportemental les souris Werner (WRN), un modèle de vieillissement accéléré. Nos résultats ont montré que les souris WRN de différents âges (3, 5 et 8 mois) ne présentaient aucun problème moteur ni d'anxiété, deux paramètres altérés chez des souris âgées de 21 mois. Ces souris ne montrent pas non plus de déficit de mémoire non hippocampo-dépendante mais par contre présentent des déficits de mémoire hippocampo-dépendante. En termes d'intégrité fonctionnelle de l'hippocampe, les souris Werner sont capables de stocker l'information après un apprentissage mais à partir de 8 mois, elles présentent un déficit de flexibilité comportementale dans les tests de mémoire spatiale et contextuelle, un défaut caractéristique des animaux agés. Nos résultats montrent qu'au niveau comportemental, les souris WRN sont un bon modèle pour étudier le vieillissement car elles présentent dès 8 mois des déficits comparables à des souris normales âgées sans effets confondants liés à des troubles de la locomotion ou de l'anxiété. Dans un second temps nous avons évalué l'effet d'un système neuropeptidergique, le système nociceptine (peptide N/OFQ, récepteur NOP), sur la mémoire à long terme. Nous avons tout d'abord montré que différents agonistes du récepteur NOP inhibaient spécifiquement la reconsolidation de la mémoire aversive de type contextuelle dans le test du conditionnement de peur. Cet effet inhibiteur a également été observé dans un test hippocampo-dépendant non aversif, le test de localisation d'objet. Puisque l'activation des récepteurs NOP produit un effet amnésiant on peut émettre l'hypothèse que leur inhibition par des antagonistes pourrait favoriser l'apprentissage et la mémoire. Nos premiers résultats montrent en effet que l'injection d'un antagoniste NOP améliore les performances dans le test de localisation d'objet chez des souris Tg2576, modèles d'une forme familiale de la maladie d'Alzheimer. L'ensemble de ces résultats valident l'intérêt du système nociceptinergique en tant que cible thérapeutique pour atténuer les formes pathologiques de mémoire aversive comme dans le cas du PTSD ou au contraire améliorer les performances mnésiques chez les patients Alzheimer. / Memory can be defined as a biological and psychic activity that allows the acquisition, storage and retrieval of information. Long-term memory formation takes place in several stages: acquisition, consolidation. Once consolidated, the memory can be reactivated and then reconsolidated. Memory is a dynamic process that can undergo physiological (aging) or pathological alterations (neurodegenerative diseases, post-traumatic stress disorder (PTSD)) during the life of an individual. In a first step, we characterized the behavior of Werner mice (WRN), a model of accelerated aging. Our results showed that WRN mice of different ages (3, 5 and 8 months) showed no motor problems or anxiety, two parameters altered in 21-month-old mice. These mice also showed no non hippocampus-dependent memory deficit but showed hippocampus- dependent memory deficits. In terms of functional integrity of the hippocampus, Werner mice are able to store information after learning, but from 8 months onwards, they lack behavioral flexibility in spatial and contextual memory tests, a feature also observed in physiological aging. Our results show that at the behavioral level, WRN mice are a good model for studying aging because they show from 8 months deficits comparable to normal elderly mice without confounding effects related to locomotion or anxiety. Secondly, we evaluated the effect of a neuropeptidergic system, the nociceptin system (N/OFQ peptide, NOP receptor) on long-term memory. We first showed that differentagonists of the NOP receptor inhibit the reconsolidation of aversive memory in the fear conditioning paradigm.. This inhibitory effect was also observed in a non- aversive hippocampus-dependent task, the object location test. Since activation of NOP receptors produces an amnestic effect, it can be hypothesized that their inhibition by antagonists could promote learning and memory. Indeed, our first results show that the injection of a NOP antagonist improves the performance in the object location test in Tg2576 mice, a model of familial Alzheimer's disease. All these results validate the interest of the nociceptinergic system as a therapeutic target to attenuate pathological forms of aversive memory as in the case of PTSD, or on the contrary improve memory performance in Alzheimer patients.