München, Univ., Diss., 2000. / Computerdatei im Fernzugriff.

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Universiẗat, Diss., 2000--München.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:01:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9197_1.pdf: 3941997 bytes, checksum: 43b4249a0c13170ded5faf1838bea163 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / O uso de água como solvente em reações orgânicas foi relatado por Ronald Breslow nos anos 80 e vem sendo cada vez mais utilizado por ser um solvente benigno. A partir de então, inúmeras reações vem sendo estudadas em meio aquoso com sucesso, entre elas a reação de Reformatsky. Neste trabalho, a reação de Reformatsky de α-halocetonas mediadas por zinco ou estanho em meio aquoso foi investigada, sendo observada a necessidade do uso de duas metodologias distintas; uma para aldeídos aromático e outra para os alifáticos. A metodologia utilizada para os aldeídos aromáticos consiste em utilizar solução salina de CaCl2/ NH4Cl, peróxido de benzoíla ou acetato de chumbo e zinco metálico, chegando-se a rendimentos na faixa de 50-95% da β-hidroxicetona. Os aldeídos alifáticos foram submetidos a uma metodologia diferente onde foi utilizado apenas água pura e estanho. Os resultados ficaram na faixa de 55-90%. A reação de α-halocetonas com aldeídos aromáticos apresentou um comportamento similar ao observado anteriormente com α-bromoésteres, principalmente a necessidade de um iniciador radicalar, o que indicada um mecanismo radicalar em cadeia. Os dados para a reação com aldeídos alifáticos não são conclusivos em relação a um mecanismo, no entanto, as melhores condições foram com estanho metálico e ausência de iniciador radicalar, descartando o mecanismo radicalar em cadeia. Esta reação pode estar ocorrendo através da formação de um organometálico discreto ou via um mecanismo de transferência simples de elétrons (SET) similar ao proposto por Chan. A diastereosseletividade foi analisada sendo os melhores resultados obtidos quando há substituintes há substituintes na posição beta do anel aromático do aldeído, sendo observado a formação do isômero syn como preferencial. A reação de Reformatsky com aldeídos alifáticos não apresentou boa diastereosseletividade nas condições testadas. Durante o estudo da reação de benzaldeído com 2-cloroacetona foi observada a formação do acetato de metila, mas não da β-hidroxicetona. Este resultado levou a um estudo sistemático desta reação, bem como de um estudo computacional que permitiram inferir que o mecanismo deste rearranjo deveria ser radicalar em cadeia, passando por um intermediário do tipo R1CO OHR2. Este intermediário sofre um processo de fragmentação/ recombinação que pode levar aos pré-produtos radicalares R1O C(OH)R2 e R1(OH)C OR2. Devido à diferença significativa de estabilidade dos dois pré-produtos radicalares somente o éster resultante do intermediário mais estável foi observado experimentalmente. Esta seletividade de migração para a formação do éster segue o padrão de amplitude de migração da reação de Baeyer-Villiger tradicional, apesar do intermediário deste novo rearranjo ser um radical. Cabe ressaltar que a seletividade observada na migração foi muito maior que a obtida pela reação de Baeyer-Villiger. O rearranjo foi otimizado, sendo as melhores condições observadas em água pura, zinco metálico e peróxido de benzoíla. As condições estabelecidas podem ser racionalizadas pelo mecanismo proposto onde a etapa determinante é a de fragmentação/ recombinação que deve sofrer uma grande influência do solvente devido ao efeito de armadilhamento (cage-effect) do intermediário radicalar. Um aspecto importante das reações estudadas é a sua dependência com as condições reacionais, especialmente com a granulometria, superfície do metal utilizado e a necessidade de uma agitação vigorosa

In view of the increasing importance of thiophene derivatives as chemotherapeutic agents, it was considered of interest to apply the Reformatsky reaction to the synthesis of compounds containing the thiophene nucleus with the thought that these might serve as intermediates for further syntheses.

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Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T18:55:06Z No. of bitstreams: 2 (TESE 2012 versão definitiva).pdf: 8635549 bytes, checksum: 15dc69cbd41511d6a468629f6e6261dc (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T18:55:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 (TESE 2012 versão definitiva).pdf: 8635549 bytes, checksum: 15dc69cbd41511d6a468629f6e6261dc (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-03 / CNPq / Reagentes organometálicos estão envolvidos em diferentes tipos de reações orgânicas que podem formar novas ligações C-C e assim servem de base para a construção de estruturas químicas mais complexas. Geralmente os reagentes organometálicos são preparados a partir de compostos halogenados e metais reativos. O presente trabalho descreve algumas reações de compostos carbonílicos α- halogenados promovidos por metais tais como zinco e magnésio e por redução eletroquímica, todas em meio aquoso. Numa tentativa de reproduzir e explicar o surpreendente rearranjo de halocetonas para ésteres em meio aquoso catalisado por zinco metálico e peróxido de benzoíla, foram estudados parâmetros reacionais como co-solvente, metal reativo, catalisador, aditivos, temperatura e outros. Em nenhum caso foi possível observar o produto do rearranjo, descrito anteriormente, prevalecendo reações de desalogenação redutiva e substituição nucleofílica em variadas proporções. Foram realizados experimentos estendendo a reação de Reformatsky, especificamente a adição de α-halocetonas, ao formaldeído em meio aquoso que tiveram sucesso no caso da 2-bromoisobutirofenona. Outra linha de pesquisa envolveu a reação de Reformatsky realizada em meio aquoso através de métodos eletroquímicos que se destacam no aspecto de contribuir para a “química limpa” diminuindo a formação de resíduos químicos que seriam descartados no meio ambiente. No decorrer deste trabalho foram realizados experimentos eletroquímicos de voltametria e eletrólises visando o acoplamento entre α-haloésteres e aldeídos aromáticos e alifáticos. Nas reações com 2-bromopropionato de etila foram investigadas, de maneira mais ampla, vários fatores experimentais. A natureza do átomo de halogênio, o potencial de redução, a superfície ativada de grafita e a estrutura do aldeído tiveram a maior influência na reação de acoplamento. O fator mais importante nas reações de Reformatsky eletroquímica foi a estrutura dos α-haloésteres usados; os melhores rendimentos de acoplamento em todos os substratos carbonílicos foram observados com α-haloéster terciário, caindo sensivelmente com haletos secundários. Com haloésteres primários, só traços de acoplamento foram detectados com benzaldeído. A investigação análoga de halocetonas revelou uma tendência contrária de reatividade quando comparada com os haloésteres. As halocetonas alifáticas primárias se revelaram eficientes no acoplamento, especialmente sob catálise com prata que as secundárias, e halocetonas aromáticas secundárias e terciárias não acoplaram com benzaldeído em nenhum caso. Uma análise comparativa das principais tendências nas reações eletroquímica e química possibilitou uma proposta mecanística onde há competição entre intermediários radicalares e carbaniônicos. Os radicais prevalecem com haloésteres terciários na ausência de prata, enquanto os ânions são envolvidos na reação de halocetonas primárias catalisadas por prata.

Ce travail de thèse porte dans une première partie sur le développement d’une réaction de type Reformatsky asymétrique appliquée à la synthèse de motifs « 2-méthyl-1,3-aminoalcools » syn, syn et syn, anti. Cette réaction met à l’honneur la chimie des sulfoxydes chiraux dont la présence sur le substrat permet de construire trois centres asymétriques contigus. En effet, dans une première étape, une réaction de type Reformatsy entre un précurseur chiral, un γ-bromo-β-cétosulfoxyde et différentes imines permet de former les deux premiers centres asymétriques. La sélectivité favorise de composé syn. Cette réaction est très sélective avec des sélectivités syn/anti allant jusqu’à 100/0. Ensuite, une réduction diastéréosélective des β-cétosulfoxydes obtenus à l’issue de la réaction de Reformatsky permet de former le troisième centre asymétrique avec une diastéréosélectivité totale. Ainsi, l’utilisation du DIBAL-H seul permet d’obtenir l’aminoalcool 1,3-syn alors que l’utilisation du système DIBAL-H/Yb(OTf)3 permet d’accéder à l’aminoalcool 1,3-anti avec dans les deux cas une diastéréosélectivité totale pour cette étape de réduction.Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol, une molécule naturelle à forte activité cytotoxique. Il s’agit d’un macrolactame à 21 chaînons comportant une partie triènique, une liaison peptidique, une stéréotriade syn, anti et un centre asymétrique isolé. La stratégie proposée consiste à construire tous les centres asymétriques en utilisant la chimie des sulfoxydes chiraux. En effet, la stéréotriade a été construite en utilisant la réaction dévloppée dans la première partie, à savoir une réaction de type Reformatsky asymétrique couplée à une réduction diastéréosélective à l’aide du système DIBAL-H/Yb(OTf)3. Le centre stéréogène isolé a lui aussi été construit grâce à la chimie des sulfoxydes chiraux, par réduction diastéréosélective d’un β-cétosulfoxyde à l’aide de DIBAL-H. Cette molécule a été découpée en deux fragments, un fragments « ouest » et un fragment « est » qui ont été couplés. De nombreuses étapes ont au préalable été mises au point sur un composé modèle. Par manque de temps et de matière, la synthèse totale du (+)-triènomycinol n’a pu être achevée. / In a first part, the aim of this PhD thesis was to develop an asymmetric Reformatsky type reaction for the synthesis of “2-methyl-1,3aminoalcohol” moieties. This reaction is based on the chemistry of chiral sulfoxides. Indeed, in a first step, an asymmetric Reformatsky type reaction between a γ-bromo-β-ketosulfoxide and different imines allows us to build two contiguous stereogenic centers. This reaction is very selective with a syn/anti selectivity reaching up to 100/0. In a second step, the β-ketosulfoxides obtained after the Reformatsky-type reaction were diastereoselectively reduced using either DIBAL-H or the system DIBAL-H/Yb(OTf)3 to afford the third stereogenic center with a total diastereoselectivity. To sum up, the use of DIBAL-H allowed us to obtain the aminoalcohol 1,3-syn, whereas the use of the system DIBAL-H/Yb(OTf)3 allowed us to synthesize the aminoalcohol 1,3-anti with a perfect diastereoselectivity in both cases.In a second part, this PhD thesis focused on the total synthesis of natural cytotoxic molecule, (+)-trienomycinol. This molecule is a macrolactam containing a syn, anti stereotriad, an isolated stereogenic center and a trienic unit. The proposed strategy was based on the use of chiral sulfoxides. The stereostriad was built using the strategy developed in the first part, the asymmetric Reformatsky reaction followed by a diastereoselective reduction with the system DIBAL-H/Yb(OTf)3. The isolated stereocenter was obtained by diastereoselective reduction of a β-ketosulfoxide with DIBAL-H. This molecule was divided into two parts: the “west” part and the “east” part which were coupled together. Many steps were first optimized on a model compound. Due to a lack of time and quantity, the total synthesis of (+)-trienomycinol could not be achieved.

Ce travail de thèse porte dans une première partie sur le développement d'une réaction de type Reformatsky asymétrique appliquée à la synthèse de motifs " 2-méthyl-1,3-aminoalcools " syn, syn et syn, anti. Cette réaction met à l'honneur la chimie des sulfoxydes chiraux dont la présence sur le substrat permet de construire trois centres asymétriques contigus. En effet, dans une première étape, une réaction de type Reformatsy entre un précurseur chiral, un γ-bromo-β-cétosulfoxyde et différentes imines permet de former les deux premiers centres asymétriques. La sélectivité favorise de composé syn. Cette réaction est très sélective avec des sélectivités syn/anti allant jusqu'à 100/0. Ensuite, une réduction diastéréosélective des β-cétosulfoxydes obtenus à l'issue de la réaction de Reformatsky permet de former le troisième centre asymétrique avec une diastéréosélectivité totale. Ainsi, l'utilisation du DIBAL-H seul permet d'obtenir l'aminoalcool 1,3-syn alors que l'utilisation du système DIBAL-H/Yb(OTf)3 permet d'accéder à l'aminoalcool 1,3-anti avec dans les deux cas une diastéréosélectivité totale pour cette étape de réduction.Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol, une molécule naturelle à forte activité cytotoxique. Il s'agit d'un macrolactame à 21 chaînons comportant une partie triènique, une liaison peptidique, une stéréotriade syn, anti et un centre asymétrique isolé. La stratégie proposée consiste à construire tous les centres asymétriques en utilisant la chimie des sulfoxydes chiraux. En effet, la stéréotriade a été construite en utilisant la réaction dévloppée dans la première partie, à savoir une réaction de type Reformatsky asymétrique couplée à une réduction diastéréosélective à l'aide du système DIBAL-H/Yb(OTf)3. Le centre stéréogène isolé a lui aussi été construit grâce à la chimie des sulfoxydes chiraux, par réduction diastéréosélective d'un β-cétosulfoxyde à l'aide de DIBAL-H. Cette molécule a été découpée en deux fragments, un fragments " ouest " et un fragment " est " qui ont été couplés. De nombreuses étapes ont au préalable été mises au point sur un composé modèle. Par manque de temps et de matière, la synthèse totale du (+)-triènomycinol n'a pu être achevée.

Ce travail de thèse porte dans une première partie sur le développement d'une réaction de type Reformatsky asymétrique appliquée à la synthèse de motifs " 2-méthyl-1,3-aminoalcools " syn, syn et syn, anti. Cette réaction met à l'honneur la chimie des sulfoxydes chiraux dont la présence sur le substrat permet de construire trois centres asymétriques contigus. En effet, dans une première étape, une réaction de type Reformatsy entre un précurseur chiral, un γ-bromo-β-cétosulfoxyde et différentes imines permet de former les deux premiers centres asymétriques. La sélectivité favorise de composé syn. Cette réaction est très sélective avec des sélectivités syn/anti allant jusqu'à 100/0. Ensuite, une réduction diastéréosélective des β-cétosulfoxydes obtenus à l'issue de la réaction de Reformatsky permet de former le troisième centre asymétrique avec une diastéréosélectivité totale. Ainsi, l'utilisation du DIBAL-H seul permet d'obtenir l'aminoalcool 1,3-syn alors que l'utilisation du système DIBAL-H/Yb(OTf)3 permet d'accéder à l'aminoalcool 1,3-anti avec dans les deux cas une diastéréosélectivité totale pour cette étape de réduction.Dans une deuxième partie, ce travail de thèse présente des avancées vers la synthèse totale du (+)-triènomycinol, une molécule naturelle à forte activité cytotoxique. Il s'agit d'un macrolactame à 21 chaînons comportant une partie triènique, une liaison peptidique, une stéréotriade syn, anti et un centre asymétrique isolé. La stratégie proposée consiste à construire tous les centres asymétriques en utilisant la chimie des sulfoxydes chiraux. En effet, la stéréotriade a été construite en utilisant la réaction dévloppée dans la première partie, à savoir une réaction de type Reformatsky asymétrique couplée à une réduction diastéréosélective à l'aide du système DIBAL-H/Yb(OTf)3. Le centre stéréogène isolé a lui aussi été construit grâce à la chimie des sulfoxydes chiraux, par réduction diastéréosélective d'un β-cétosulfoxyde à l'aide de DIBAL-H. Cette molécule a été découpée en deux fragments, un fragments " ouest " et un fragment " est " qui ont été couplés. De nombreuses étapes ont au préalable été mises au point sur un composé modèle. Par manque de temps et de matière, la synthèse totale du (+)-triènomycinol n'a pu être achevée.