Current research suggests resveratrol, a phytoalexin found predominately in grapes, may function as a chemopreventive and/or chemotherapeutic agent for various cancers, including colorectal cancer. However, the underlying mechanism(s) involved in these activities remain elusive. Thus, the objective of the studies discussed here sought to investigate the effect of resveratrol treatment on gene modulation in human colorectal cancer cells in order to identify and characterize novel molecular targets that contribute to the observed anticancer activities of resveratrol. Here, we identify activating transcription factor 3 (ATF3) and early growth response-1 (Egr-1) as novel targets of resveratrol and provide data to elucidate the mechanism(s) of regulation and how each target contributes to the anticancer effect of resveratrol in colorectal cancer cells. We demonstrate the involvement of resveratrol in ATF3 transcriptional regulation, which is facilitated by Egr-1 and Krüppel-like factor 4 interactions, and show that ATF3 contributes, at least partially, to resveratrol-induced apoptosis (Chapter 3). Moreover, we suggest that increased Egr-1 transcriptional activity by resveratrol requires posttranslational acetylation of Egr-1 in a SIRT1-independent manner. This acetylation by resveratrol may contribute to Egr-1-mediated expression of the pro-apoptotic protein nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-activated gene-1 (NAG-1) induced by the phytoalexin (Chapter 4). Taken together, the work presented here provide (1) novel mechanisms by which resveratrol induces ATF3 and Egr-1 expression and (2) represent additional explanations for the anti-tumorigenic/anti-carcinogenic effects of resveratrol in human colorectal cancer cells.

Thesis (M. Sc.)--University of Canterbury, 2008. / Typescript (photocopy). "June 2008." Includes bibliographical references (leaves 65-72). Also available via the World Wide Web.

Thesis (Ph. D.)--Brigham Young University. Dept. of Chemistry and Biochemistry, 2007. / Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--Kent State University, 2006. / Title from PDF t.p. (viewed Jan. 11, 2007 ) Advisor: J Gary Meszaros. Keywords: cardiac fibroblast, angiotensin II, fibrosis, MAPK Includes bibliographical references (p. 150-168).

Thesis (MSc)--University of Stellenbosch, 2006. / Bibliography. Also available via the Internet.

Orientador: Marcos Aparecido Gimenes / Resumo: O gênero Arachis possui 81, espécies distribuídas em nove seções taxonômicas, sendo o amendoim (A. hypogaea L.) a principal espécie, devido ao seu alto valor nutricional. O gênero possui também outras espécies de interesse econômico, que têm sido utilizadas em programas de melhoramento do amendoim (espécies da seção Arachis) e espécies forrageiras de outras seções do gênero. Com relação às demais espécies, o germoplasma da grande maioria está disponível para a caracterização e pode, sem dúvida, contribuir para seu uso futuro. O gênero Arachis é um dos poucos que produzem o resveratrol, uma fitoalexina que, além de ser uma resposta da planta contra estresses, também tem ação antioxidante, sendo indicado para prevenção de cânceres e cardiopatias. A avaliação do potencial de produção de resveratrol foi realizada somente em algumas espécies da seção Arachis, faltando avaliação em outras espécies do gênero e nos tetraploides sintéticos que estão sendo utilizados para facilitar a transferência de alelos de espécies silvestres para a cultivada. Assim, o objetivo desse trabalho foi ampliar o conhecimento sobre resveratrol no gênero Arachis. Para tanto foram analisados 21 acessos de espécies silvestres de cinco diferentes seções do gênero Arachis, oito poliploides sintéticos e três cultivares de amendoim. A produção de resveratrol em um conjunto menor de cinco espécies foi acompanhada também de avaliação da expressão do gene que codifica a enzima resveratrol sintase, RS, para entende... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The Arachis genus comprises 81 species divided into nine taxonomic sections, being peanut (A. hypogaea L.) the main species due to its high nutritional value. The genus also has other species of economic interest, which have been used in breeding programs for peanut (species of Arachis section) and to forage production. Regarding the other species of Arachis, germplasm of most of them is available and their characterization could undoubtedly contribute to their future use. Arachis genus is one of the few that produces resveratrol, a phytoalexin that is synthesized by the plant due to a stress and it is also a antioxidant that has been used to prevention of cancers and heart diseases. The resveratrol evaluation in Arachis was carried out mainly in Arachis hypogaea and in some species of the section Arachis, lacking the evaluation in other species of the genus and in the synthetic tetraploids that have been used to facilitate the transfer of alleles from wild species to the cultivated one. Therefore, the objective of this study was to increase the knowledge about resveratrol in the genus Arachis. Twenty one accessions of wild species from five different sections of the genus Arachis, eight synthetic polyploids and three peanut cultivars were analyzed. The production of resveratrol in a smaller set of five species was also accompanied of evaluation of resveratrol synthase to try to understand the variation observed in the resveratrol content among the species. Since each experim... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

The vast majority of exogenous substances is metabolized in the liver. In the course of the biotransformation, partly biologically non-active products, partly reactive species leading to cell structure injury and even to the liver failure are produced. Oxidative stress plays a significant role in the toxic- and drug-induced liver damage. Endogenous and exogenous antioxidants contribute to equilibrium between the production and the elimination of reactive oxygen species and thus prevent the oxidative stress. In acute experiments in rats we examined the ability of natural antioxidants silymarin, naringin and resveratrol and of synthetic chelator deferipron to protect against liver damage induced by paracetamol, thioacetamide and tamoxifen. The following parameters of oxidative stress were measured in the liver homogenates: level of lipid peroxidation (LP), concentration of reduced glutathione (GSH), activities of glutathione peroxidase (GPx) and of catalase (CAT); in some cases the iron liver content. The following markers of liver damage were measured in serum: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), glutamate dehydrogenase (GLDH). Concernig markers of oxidative status, silymarin exerted the most efficient antioxidant properties amelioratig the TAA- and TAM-induced lipid...

Orientador: Mário Jefferson Quirino Louzada / Co-orientador: Paulo César Ciarlini / Banca: José Carlos Silva Camargo Filho / Banca: Suely Regina Mogami Bomfim / Resumo: O sedentarismo é um problema de saúde pública e um dos maiores males da sociedade moderna. Grande parte da população sedentária pratica atividade física de modo esporádico. Já está bem estabelecido que esforço físico em excesso ou em indivíduos não condicionados acarreta estresse oxidativo e lesões musculares. No presente estudo foi testada a hipótese de que um único esforço físico é capaz de causar estresse oxidativo e lesão muscular em indivíduos sedentários. Aditivamente, foi avaliado o efeito antioxidante do polifenol resveratrol (RV) quanto à sua capacidade de atenuar o estresse oxidativo e a lesão muscular causada pelo esforço físico. Para tal, 40 ratos (Rattus norvegicus albinus, Wistar) machos adultos sedentários foram aleatoriamente submetidos ou não a 90 minutos de natação, com e sem tratamento com RV (100mg/kg/14dias): N-RV- (n=10) grupo mantido em repouso e não tratados com RV; N-RV+ (n=10) grupo mantido em repouso e tratados com RV; N+RV- (n=10) grupo submetidos ao esforço físico de natação e não tratados com RV e N+RV+ (n=10) grupo submetido ao esforço físico de natação e tratados com RV. Em ratos sedentários, o esforço físico da natação promoveu estresse oxidativo (aumento da peroxidação lipídica e diminuição da capacidade antioxidante total do plasma) e aumento significativo da atividade plasmática de creatina quinase (CK) e lactato desidrogenase (LDH). O tratamento com RV diminuiu a peroxidação lipídica e a concentração dos marcadores de lesão muscular (CK e LDH) de ratos sedentários submetidos à natação. Esta é uma das primeiras evidências de que uma única sessão de esforço físico pode causar estresse oxidativo em indivíduos sedentários e que o RV pode ser uma alternativa para atenuar a lesão muscular causada por este estresse / Abstract: Physical inactivity is a public health problem and one of the greatest evils of modern society. Biggest part of the sedentary population practice physical activity sporadically. It is well established that the excess of physical exercise in or non-conditioned people causes oxidative stress and muscle damage. The present study tested the hypothesis that a single session of physical exercise can cause oxidative stress and muscle damage in sedentary rats. Additively, the antioxidant effect of the polyphenol resveratrol (RV) was evaluated, and its ability to attenuate oxidative stress and muscle damage caused by physical activity. For this, 40 sedentary adults rats (Rattus norvegicus Albinus, Wistar) were randomly subjected or not to 90 minutes of swimming, with and without treatment with RV (100mg/kg/14days): N-RV- (n=10) group maintained at rest and not treated with RV, N-RV+ (n=10) group maintained at rest and treated with RV, N+RV- (n=10) group subjected to physical exercise of swimming not treated with RV and N+RV+ (n=10) group submitted to physical exercise of swimming and treated with RV. In sedentary rats, physical activity of swimming promoted oxidative stress (observed by increased lipid peroxidation and decreased total antioxidant capacity of plasma) and significant increase in plasma activity of creatine kinase (CK) and lactate dehydrogenase (LDH). The RV treatment decreased lipid peroxidation and activity of the markers of muscle injury (CK and LDH) in sedentary rats submitted to swimming. This is one of the first evidence that a single session of physical exercise can cause oxidative stress in sedentary individuals and that the RV can be an alternative to alleviate muscle injury caused by this stress

O cérebro é altamente dependente de um fluxo sanguíneo contínuo para suprimento de oxigênio e glicose, e por esta razão, eventos isquêmicos resultam em grande degeneração celular. O resveratrol é um antioxidante natural encontrado nas uvas e no vinho tinto que possui efeitos antitumoral e antiinflamatório, bem como propriedades cardioprotetoras. Neste trabalho, nós avaliamos o efeito neuroprotetor do resveratrol em um modelo in vitro de isquemia cerebral. Além disso, nós investigamos se este efeito estava correlacionado com as vias de sinalização da fosfoinositol3-quinase (PI3-k) e da proteína quinase ativada por mitógenos (mitogen-activated protein kinase-MAPK), ambas envolvidas na regulação da proliferação e sobrevivência celular. Para isto, nós usamos cultura organotípica de hipocampo exposta à privação de oxigênio e glicose (POG) como modelo de isquemia cerebral. A morte celular foi quantificada pela medida da incorporação de iodeto de propídeo (IP), um marcador de células mortas. Nas culturas expostas à POG na presença do veículo, aproximadamente 46% do hipocampo foi marcado com IP, indicando uma alta porcentagem de morte celular. Quando as culturas foram tratadas com resveratrol 10, 25 e 50µM, a morte celular foi reduzida para 22, 20 e 13%, respectivamente. Para elucidar o mecanismo pelo qual o resveratrol exerce seu efeito neuroprotetor nós investigamos a via PI3-k usando o inibidor LY294002 (5µM) e a via MAPK usando o inibidor PD98059 (20µM). A neuroproteção mediada pelo resveratrol (50µM) foi prevenida pelo LY294002, mas não pelo PD98059. A análise por immunoblotting revelou que o resveratrol 50µM induziu a fosforilação/ativação da Akt, a fosforilação/inativação da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) 1, 6 e 24 h após a POG e a fosforilação/ativação da quinase regulada por sinais extracelulares (extracellular signal-regulated kinase-1 and -2-ERK1/2) 6 e 24 h após a POG. Juntos, o aumento da fosforilação da Akt e GSK-3β induzida pelo resveratrol após a POG e o efeito da inibição da PI3-k pelo LY294002 levando a diminuição da neuroproteção mediada pelo resveratrol, sugerem que a via PI3-k/Akt, associada à GSK-3β , estão envolvidas no mecanismo pelo qual o resveratrol protege as culturas organotípicas da morte celular.

Os gangliosídios são glicoesfingolipídios caracterizados pela presença de ácido siálico em sua estrutura química e por suas altas concentrações nas membranas das células do sistema nervoso, além de desempenharem importantes funções celulares, como diferenciação, comunicação, maturação, plasticidade neuronal, entre outras. A isquemia cerebral está entre as principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo, o que torna essa patologia alvo de muitos estudos para o entendimento dos mecanismos desencadeados que levam à morte neuronal, e ao mesmo tempo, com o objetivo de descobrir novos tratamentos farmacológicos. Neste estudo investigamos a ação neuroprotetora dos polifenóis resveratrol e daidzeína associando-a ao efeito destas substâncias sobre o perfil cromatográfico dos gangliosídios. Para isso, foi utilizado um modelo in vitro de privação de oxigênio-glicose (POG) em culturas organotípicas de hipocampo de rato. Nossos resultados demonstraram que o tratamento com ambos polifenóis diminuiu significativamente a morte celular induzida pela POG. Através da análise do perfil cromatográfico dos gangliosídios, podemos observar uma diminuição de expressão para o gangliosídio GM1 no grupo POG, o que não aconteceu nos grupos POG tratados com os polifenóis. Além disso, os resultados de imuno-histoquímica analisados por microscopia confocal, permitiram visualizar uma maior fluorescência de GM1 localizada na região dos neurônios hipocampais, marcados pela proteína NeuN. Portanto, esses resultados sugerem que a ação neuroprotetora dos polifenóis possa ocorrer através da expressão do gangliosídio GM1 em neurônios hipocampais, prevenindo desta forma, a morte celular. / The gangliosides are glycosphingolipids characterized by the presence of sialic acid in their chemical structure and by their high concentrations in the nervous system cell membranes. Besides this, they have important cellular functions such as differentiation, communication, maturation, neuronal plasticity among others. Cerebral ischemia is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide, making this disease the subject of many studies to understand the mechanisms that trigger the neuronal death. At the same time, the discovery of drugs that target these mechamisms could lead to new pharmacological treatments. We investigated the neuroprotective action of the polyphenols resveratrol and daidzein associating it to their effect on the chromatographic profile of gangliosides. For this, we used an in vitro model of oxygen-glucose deprivation (OGD) in organotypic cultures of rat hippocampus. Our results demonstrated that treatment with both polyphenols significantly decreased cell death induced by OGD. Through analysis of the chromatographic gangliosides profile, a decrease of GM1 ganglioside expression in OGD group was observed, which did not happen in the OGD groups treated with polyphenols. Furthermore, immunohistochemistry analysis by confocal microscopy, showed a greater GM1 fluorescence located in the region of hippocampal neurons, marked by NeuN protein. These results suggest that the polyphenols neuroprotective action may occur at the level of GM1 ganglioside expression in hippocampal neurons and may prevent cellular death.