Les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont un groupe de maladies génétiquement et cliniquement hétérogènes, lesquelles se caractérisent par une perte progressive de la vision. La choroïdérémie (CHM) est une choriorétinopathie qui représente environ 3% des DRH. Elle se caractérise par une cécité nocturne durant l’enfance suivie par une perte du champ visuel périphérique lente et progressive. Cela aboutit à une cécité vers l’âge de 40 à 50 ans. Généralement, la vision centrale demeure préservée plus longtemps. Génétiquement, la maladie est causée par des mutations dans le gène CHM localisé dans le chromosome X qui code pour la Rab Escort Protein 1 (REP1).Cette protéine est impliquée dans la prénylation des Rab GTPasas qui régulent le trafic vésiculaire au sein de la cellule. La plupart des mutations responsables de la maladie sont des mutations pertes de fonction. La conséquence de ces mutations est l’absence de REP1 entrainant un défaut de prénylation des Rabs. Ce qui cause la dégénérescence des photorécepteurs, de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et de la choroïde. À ce jour, il n’existe pas de thérapie pour la CHM. Cependant, le diagnostic précoce de la maladie et son évolution lente donnent une fenêtre thérapeutique large et en font un candidat idéal pour la réussite d’un traitement.En raison de l’absence d’un modèle animal pertinent pour tester de nouvelles thérapies pour cette maladie, nous avons développé un modèle cellulaire humain d’EPR in vitro dérivé des cellules pluripotentes induites propres au patient. Ce tissu est morphologiquement et fonctionnellement représentatif de l’EPR in vivo et reproduit les défauts biochimiques de prénylation présents dans la CHM. De ce fait, il s’agit d’un modèle puissant pour évaluer l’efficacité de différentes approches thérapeutiques. Dans cette perspective, nous avons étudié une approche de thérapie génique par AAV2/5 afin de fournir le gène CHM dans le cas particulier de mutation faux sens et l’utilisation d’une translational read-through inducing drug (TRID) PTC124 pour le traitement des mutations non-sens.J’ai démontré pour la première fois la faisabilité de la thérapie génique pour la CHM dans le cas d’une expression résiduelle de REP1 muté, permettant de considérer les patients porteurs de mutations faux sens comme éligible à des essais cliniques de thérapie génique. De plus, j’ai démontré que l’efficacité de PTC124 peut être dépendante du type cellulaire. Dans l’ensemble, mes résultats suggèrent que l’efficacité de la molécule semblerait dépendre de la conservation de l’acide aminé muté et de sa localisation dans le domaine fonctionnel de REP1. Nous avons ainsi mis en valeur que le contexte génétique devrait être pris en compte dans la perspective d’une thérapie avec TRID pour cette maladie ainsi que d’autres pathologies.Pour conclure, j’ai souligné le potentiel prédictif du modèle d’EPR dérivé d’iPSc propre au patient pour évaluer de nouvelles approches thérapeutiques en l’absence d’un modèle animal approprié avant les essais cliniques. / Inherited retinal dystrophies (IRDs) are a class of genetically and clinically heterogeneous diseases, which are characterized by a progressive loss of vision. Choroideremia (CHM) is a chorioretinopathy, which accounts for ~3% of all IRDs. It is characterized by night blindness in childhood, followed by slow and progressive loss of the peripheral visual field. This results in legal blindness by the fourth to fifth decade of life. Generally, central vision is preserved till late in life. Genetically, the disease is caused by mutations in the CHM gene located on the X chromosome and encoding the Rab Escort Protein 1 (REP1). This protein is involved in the prenylation of Rab GTPasas, which regulate vesicular cell trafficking. Most of the disease-causing mutations are loss-of-function and the absence of REP1 leads to a Rab prenylation defect and subsequent degeneration of photoreceptors, retinal pigment epithelium (RPE) and underlying choroid. To date, an established therapy is not available for CHM, but the early diagnosis and its slow evolution provide a large therapeutic window, that renders this disease a good candidate for successful treatment.In order to palliate the lack of a pertinent animal model for testing novel disease therapies, we developed a human cellular model using patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSc)-derived RPE. This tissue is morphologically and functionally representative of the RPE in vivo, and reproduces the biochemical prenylation defect present in CHM. Therefore, it is a powerful model to evaluate the efficacy of different therapeutic approaches. Along this line, we investigated a gene augmentation approach, via AAV2/5 delivery of the CHM gene in the particular case of a CHM missense mutation, and the use of the translational read-through inducing drug (TRID) PTC124 for treating CHM nonsense mutations.I demonstrated for the first time the feasibility of gene augmentation therapy for CHM in the case of residual mutated REP1 expression, suggesting that missense-carrying patients can be considered for inclusion in clinical gene therapy trials. Moreover, I showed that the efficiency of PTC124 may be dependent on the cell type. In addition, my results suggest that drug efficiency likely depends on the conservation of the mutated amino acid residue and its localization with regards to REP1 functional domains. We thus highlight that genetic considerations should be taken into account when considering TRID therapy for this and other disorders.Taken together, I highlighted the predictive potential of the patient-specific iPSc-derived RPE model for screening of novel and varied therapeutic approaches in the absence of a suitable animal model prior to clinical translation.