Final publication is available at http://www.nature.com/articles/srep12283 / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19559号 / 医博第4066号 / 新制||医||1013(附属図書館) / 32595 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 木村 剛, 教授 小池 薫, 教授 山下 潤 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

The eye is our window to the world. Human vision has therefore been extensively studied over the years. However, in-depth studies are often either limited to our central visual field, or, when extended to the periphery, only correct optical errors related to a narrow spectrum of light. This thesis extends the current knowledge by considering the full visible spectrum over a wide visual field. A broad spectrum means that the wavelength dependence of light propagation inside the eye has to be considered; the optics of the eye will therefore not form a retinal image in the same location for all wavelengths, a phenomenon called chromatic aberration. We present here a new methodology to objectively measure the magnitude of transverse chromatic aberration (TCA) across the visual field of the human eye, and show that the ocular TCA increases linearly with off-axis angle (about 0.21 arcmin per degree for the spectral range from 543 nm to 842 nm). Moreover, we have implemented adaptive psychophysical methods to quantify the impact of TCA on central and peripheral vision. We have found that inducing additional TCA degrades peripheral grating detection acuity more than foveal resolution acuity (more than 0.05 logMAR per arcmin of induced TCA peripherally compared to 0.03 logMAR/arcmin foveally). As stimuli to evaluate peripheral vision, we recommend gratings that are obliquely-oriented relative to the visual field meridian. The results of this thesis have clinical relevance for improving peripheral vision and are equally important for retinal imaging techniques. To limit the negative impacts of TCA on vision, inducing additional TCA should be avoided when the peripheral refractive errors are to be corrected, such as for people suffering from macular degeneration and central visual field loss. In retinal imaging applications, TCA leads to lateral offsets when imaging is performed in more than one wavelength. Consequently, the measurement of TCA together with careful pupil alignment and subsequent compensation can improve the functionality of these instruments. / Ögat är vårt fönster mot världen, och syn har mätts och studerats i stor utsträckning över åren. Trots detta är forskningen om mänsklig syn oftast begränsad till det centrala synfältet, och i studier av det perifera synfältet korrigeras optiska fel endast över ett smalt våglängdsområde. Denna avhandling vidgar forskningen om vår syn till att inkludera hela det synliga spektrumet över ett stort synfält. Ett brett spektrum innebär att vi måste ta hänsyn till våglängdsberoendet i ljusets brytning i ögat; ögats optik kan därför inte avbilda ett objekt till samma bildläge på näthinnan för alla våglängder, ett fenomen som kallas kromatisk aberration. Vi presenterar här en ny metod för att mäta mängden transversell kromatisk aberration (TCA) över ögats synfält och visar att ögats TCA ökar linjärt med vinkeln ut i synfältet (ungefär 0,21 bågminuter per grad från 543 nm till 842 nm). Dessutom har vi implementerat adaptiva psykofysiska mätmetoder för att kvantifiera effekten av TCA på central och perifer syn. Våra resultat visar att extra inducerad TCA påverkar den perifera förmågan att upptäcka sinusformade randmönster mer än den centrala förmågan att upplösa motsvarande ränder (mer än 0,05 logMAR per bågminut inducerad TCA i periferin jämfört med 0,03 logMAR/bågminut centralt). Vid utvärdering av perifer syn rekommenderar vi att använda sinusformade randmönster med en sned riktning jämfört med synfältsmeridianen. Resultaten som presenteras i avhandlingen har klinisk betydelse för att förbättra den perifera synen och är även viktiga för tekniker som avbildar ögats näthinna. För att begränsa den negativa effekt TCA har på synen ska man undvika att inducera extra TCA, t.e.x. när ögats perifera refraktiva fel korrigeras med glasögon för människor med makula degeneration och centralt synfältsbortfall. Vid avbildning av näthinnan ger ögats TCA förskjutningar mellan bilder i olika våglängder. Därför kan mätningar av TCA, tillsammans med välkontrollerad linjering av pupillens position och efterföljande kompensation, förbättra funktionen hos dessa instrument. / <p>QC 20160511</p>

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Cette thèse traite de l’étude et du développement d’un système d’optique adaptative pour la tomographie par cohérence optique plein champ (AO-FFOCT en anglais) appliquée à l’imagerie haute résolution de la rétine. L’analyse de l’effet des aberrations géométriques sur les performances en FFOCT a montré que pour une illumination spatialement incohérente, la résolution transverse est insensible aux aberrations et ne fait que diminuer le niveau du signal. Comme ce sont des aberrations de bas ordres comme la myopie et l’astigmatisme qui prédominent pour l’œil humain, une méthode d’optique adaptative avec une configuration sans conjugaison qui utilise une correction de front d’onde en transmission est suggérée, puis appliquée à la correction de ces ordres afin de simplifier le système d’AO-FFOCT. Des corrections de front d’onde sont effectuées sans analyseur de surface d’onde, en utilisant le niveau du signal de FFOCT comme métrique. Des expériences avec des échantillons diffusants et un œil artificiel sont menées pour démontrer la faisabilité d’un système d’AO-FFOCT conçu pour la correction d’aberration. Afin de résoudre les problèmes posés par les mouvements oculaires et de compenser en temps réel la différence de chemin optique entre les deux bras de l’interféromètre, l’instrument de FFOCT est couplé à un système d’OCT spectral. Avec cette combinaison de systèmes, l’imagerie FFOCT in vivo cellulaire de la rétine à haute résolution a été réalisée pour la première fois sur l’œil humain. / This thesis follows the study and development of an adaptive optics full-field optical coherence tomography (AO-FFOCT) system, aiming for high resolution en face human retinal imaging. During the quantification of the effects of geometrical aberrations on the FFOCT system performance, it is shown that, with spatially incoherent illumination, the lateral resolution of FFOCT is insensitive to aberrations, which only cause the FFOCT signal reduction. Since low order aberrations like myopia and astigmatism dominate in human eye, a non-conjugate AO configuration by using transmissive wavefront corrector is suggested and applied for low order aberrations correction to simplify the AO-FFOCT system. Wavefront corrections are done with a wavefront sensorless method by using FFOCT signal level as the metric. Experiments with scattering samples and artificial eye model are conducted to demonstrate the feasibility of the customized AO-FFOCT system for aberration correction. In order to resolve the eye motion effects and employ real-time matching of the optical path lengths of the two interferometric arms in FFOCT, a system combination of traditional spectral-domain OCT (SDOCT) with FFOCT is adopted. With this combined system, high resolution FFOCT cellular retinal imaging is achieved in human eye in vivo for the first time.

Studies demonstrate neuro-retinal damage in patients with diabetes and no clinically visible diabetic retinopathy. It is unknown which retinal regions are most vulnerable to diabetes. We hypothesized that the standard and slow-flash (sf-) multifocal electroretinogram (mfERG) and adaptive optics (AO) imaging will localize retinal regions of vulnerability. Fifty-five adolescents with diabetes and 54 controls underwent mfERG testing to isolate predominately retinal bipolar cell activity and sf-mfERG testing to isolate three oscillatory potentials (OPs) from intraretinal amacrine and interplexiform cells. Greatest mfERG delays were in the superior temporal quadrant and at 5°-10° eccentricity. Greatest sf-mfERG delays were found at different eccentricities for each OP. Twenty adolescents with diabetes and 14 controls underwent AO imaging. No significant differences in cone photoreceptor density were found; however, patients showed a trend towards reduced density in the superior nasal region. Inner retinal structures may be more susceptible to damage by diabetes than outer retinal structures.

Studies demonstrate neuro-retinal damage in patients with diabetes and no clinically visible diabetic retinopathy. It is unknown which retinal regions are most vulnerable to diabetes. We hypothesized that the standard and slow-flash (sf-) multifocal electroretinogram (mfERG) and adaptive optics (AO) imaging will localize retinal regions of vulnerability. Fifty-five adolescents with diabetes and 54 controls underwent mfERG testing to isolate predominately retinal bipolar cell activity and sf-mfERG testing to isolate three oscillatory potentials (OPs) from intraretinal amacrine and interplexiform cells. Greatest mfERG delays were in the superior temporal quadrant and at 5°-10° eccentricity. Greatest sf-mfERG delays were found at different eccentricities for each OP. Twenty adolescents with diabetes and 14 controls underwent AO imaging. No significant differences in cone photoreceptor density were found; however, patients showed a trend towards reduced density in the superior nasal region. Inner retinal structures may be more susceptible to damage by diabetes than outer retinal structures.

La sclérose en plaques est une maladie dégénérative qui peut affecter la vision ainsi que différentes structures du système visuel afférent. La partie de l'oeil plus souvent affectée par la sclérose en plaques est le nerf optique, sous forme de névrite optique. Une technologie, nommée TCO (tomographie par cohérence optique), permet de prendre une image du nerf optique et de ses fibres nerveuses qui s'étendent sur la rétine. Dans cette thèse, la TCO a permis d’obtenir une épaisseur des fibres nerveuses autour du nerf optique, ainsi qu’une épaisseur totale de la macula et de la couche de cellules ganglionnaires chez les patients atteints de sclérose en plaques, avec et sans histoire de nérite optique, et chez un groupe de patients contrôle. Les résultats démontrent que seule l’épaisseur de la couche de cellules ganglionnaires permet de différentier les patients avec sclérose en plaques sans histoire de névrite optique des patients contrôle. Une deuxième étude a évalué la qualité visuelle en mesurant la sensibilité aux contrastes ainsi que la qualité de vie reliée à la vision avec un questionnaire de qualité de vie. Les résultats démontrent qu’une nouvelle charte de sensibilité aux contrastes, plus facile à administrer en clinique, permet aussi de différentier les patients sans névrite optique du groupe contrôle. De plus, la qualité de vie des patients ayant eu un épisode de névrite optique semble significativement affectée, même si le pronostic est considéré très favorable et que l’acuité visuelle est « bonne » suite à une névrite optique. En conclusion, l’utilisation de l’OCT en plus de mesures sensibles de fonction visuelle, telle la sensibilité aux contrastes, et de qualité de vié peuvent contribuer à mieux détecter des dysfonctions oculo-visuelles subtiles, mais importantes chez les patients atteints de sclérose en plaques. / Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological condition causing disability in working-age adults. The hallmark of MS related disability is axonal loss. Through new technologies, such as optical coherence tomography (OCT), the retinal nerve fibre layer (RNFL), composed of ganglion cell axons, can be visualized and studied non-invasively in cross-section. Furthermore, recent OCT advances allow precise retinal layer segmentation and macular imaging of the ganglion cell layer. In this thesis, these different OCT parameters were measured to see which layers would be most affected in MS patients without previous optic neuritis. Results show that macular ganglion cell layer thickness is the only OCT parameter that can differentiate this sub-group of patients from healthy controls. Visual function was then assessed using a newly available, easy to use contrast sensitivity chart that can be self-administered by patients. Results show that this chart is also capable of differentiating MS patients without optic neuritis from controls, but usually gives better contrast sensitivity scores than the Mars chart. Lastly, vision-specific quality of life was assessed and proved to be reduced in MS patients with prior optic neuritis, despite supposed favorable recovery and good visual acuity in patients with this diagnosis. In sum, the use of OCT imaging, as well as sensitive visual function and quality of life measures, could help detect subtle, yet important structural or functional visual changes in patients with MS. This could ultimately help better screen, manage and counsel this subset of patients.