Les rodonticides anticoagulants (AR) sont utilisés depuis les années 40 pour lutter contre les rongeurs. Seulement quelques années après leur commercialisation des cas de résistances ont été décrits. Les mécanismes à l'origine de ces résistances sont relativement bien décrits chez le rat brun et la souris domestique mais très peu chez le rat noir. Une étude de terrain a permis de mettre en évidence 8 mutations codantes du gène Vkorc1 chez le rat noir responsable d'un possible phénotype résistant. Actuellement, les résistances concernent surtout les AR de 1ère génération. Ainsi, les AR de 2nde génération qui sont encore actifs chez les rongeurs résistants sont de plus en plus utilisés. Cependant, en raison de leur longue rémanence tissulaire, ils sont responsables de phénomènes d'intoxication de la faune non cible. Face à ce problème majeur, une nouvelle génération d'anticoagulants plus écocompatible doit être développée. Ce travail propose une méthode pour le développement d'une 3ème génération d'AR en retravaillant la 2nde génération via le concept de la stéréochimie. En effet, les AR de 2nde génération sont un mélange de diastéréoisomères qu'il est possible de séparer. Les propriétés biologiques et toxicocinétiques des diastéréoisomères de chacune des molécules actuellement sur le marché ont été étudiées. Systématiquement, l'un des deux couples de diastéréoisomères est éliminé beaucoup plus rapidement que l'autre. Ainsi, le développement d'appâts enrichis avec le couple de diastéréoisomères les moins persistants, permettrait de réduire les risques écotoxicologiques associés à leur utilisation / Anticoagulant rodenticides (AR) have been used since the 1940s to control rodents. Only a few years after their commercialization, cases of resistance have been described. The mechanisms responsible for these resistances are relatively well described in brown rats and domestic mice but approximately unknown in black rats. A field study performed in France and Spain revealed 8 coding mutations of the Vkorc1 gene in black rat populations responsible for a possible resistant phenotype to 1st generation ARs essentially, as described for other rodents. 2nd generation ARs still active in resistant rodents are thus increasingly used. However, due to their long tissue persistence, their use is associated with an increased risk of secondary poisoning of wildlife. Faced to this major problem, a new generation of more ecofriendly anticoagulants must be developed. This work proposes a method for the development of a 3rd generation of AR by revisiting the 2nd generation AR based on the stereochemistry. Indeed, 2nd generation ARs are a mixture of diastereomers that can be easily separated. The biological and toxicokinetic properties of the diastereoisomers of each of the molecules currently on the market have been studied. Systematically, one of the two pairs of diastereoisomers is eliminated much faster than the other. Thus, the development of baits enriched with the pair of less persistent diastereoisomers would reduce the ecotoxicological risks associated with their use

L'usage des pesticides au sein de l'Union européenne est de plus en plus réglementé, et les rodonticides actuellement disponibles sur le marché sont responsables de nombreuses intoxications secondaires chez les prédateurs des rongeurs. Il est donc crucial aujourd'hui de trouver une alternative plus écologique aux molécules commerciales. Les travaux de recherches décrits dans cette thèse s'inscrivent dans ce contexte et présentent la mise au point de nouvelles voies d'accès à des structures coumariniques et leurs études biologiques. La molécule anticoagulante ciblée se devait d'être active sur rats sensibles et résistants, et d'avoir une rémanence faible dans l'organisme. Les synthèses chimiques ont été menées conjointement avec les tests biologiques, conduisant l'ensemble des études de façon convergente vers la production d'un lead. Trois nouveaux outils moléculaires ont été mis au point et ont permis la synthèse et l'évaluation d'un grand nombre de candidats. Les deux premières en catalyse homogène, sous micro-onde, ont permis de réduire le temps réactionnel nécessaire à la synthèse de 4-hydroxycoumarine substituée sur le carbone 3. La troisième méthodologie conduit par une approche séquentielle aux mêmes types de composés à l'échelle du gramme. Cette dernière ouvre également la porte à de nombreuses possibilités réactionnelles permettant d'envisager plus de diversité. Toutes les molécules ont été évaluées in vitro, sur différentes souches d'enzymes VKORC1 et ont offert une meilleure compréhension des interactions enzyme/inhibiteur. Après cette première évaluation, des tests in vivo ont été conduits sur une sélection de composés, et ont apporté des informations cruciales sur les relations structure/activité in vivo et structure/rémanence. Le meilleur composé synthétisé à ce jour semble répondre parfaitement aux différentes contraintes liées au cahier des charges établi initialement qui se basait sur une approche singlefeeding. Une stratégie multifeeding est aujourd'hui envisagée afin de mieux correspondre à la réalité du terrain. Sur la base de celle-ci, le nombre de composés décrit dans ce manuscrit potentiellement utilisable en tant que rodonticide se retrouve largement augmenté / To reduce the ecological impact of pesticides in UE many new legislations were put in place, in other hand, most of secondary intoxications of rodent's predators are due to rodenticides available on the market. That why it’s crucial to find alternative rodenticide more eco-friendly. This work describes optimization of new coumarinics compounds synthesis and their biological studies. The new anticoagulant should be active on wild and mutant rat, and must have a low hepatic persistence in the rat body. Organic syntheses were driven with biological studies and have converged to discover the lead. Three different new molecular tools were optimized and have allowed the synthesis and the evaluation of a large number of candidates. The first two through homogeneous catalysis by using micro-waves have reduced the time needed for the alkylation of 4-hydroxycoumarin on the carbon 3. The third methodology allows the synthesis of same kind of compounds in large scale. This methodology opens news potentials reactions to add structural diversity. All the molecules were evaluated in vitro on different types of VKORC1 and have participated to a better understanding of the enzyme/inhibitor interactions. After this first evaluation, in vivo tests were performed on a selection of candidates, and have brought a crucial structural relationship between structure and in vivo persistence/activity. The best compound produced by now seems to answer at all specifications established linked to the single-feeding strategy. Multiple-feeding strategy is today planned to better correspond to the field reality. On the base of this one the number of candidates usable as rodenticides is increased