L’ocytocine est un petit peptide synthétisé par des neurones de l’hypothalamus. Il est connu pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, en particulier dans les interactions mère-enfants, mais possède également un effet analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre plus en détail les circuits qui sous-tendent son effet analgésique. Dans un second temps j’ai cherché à déterminer si une séparation maternelle précoce, qui affecte les interactions mère-enfants, perturbe les réponses à la douleur et l’analgésie ocytocinergique chez la descendance. Ces travaux ont permis d’identifier un groupe de neurones ocytocinergiques dans l’hypothalamus, capables de diminuer la douleur par une double action. D’une part ils inhibent directement la transmission de l’information nociceptive dans la moelle épinière, et d’autre part contrôlent l’activité de neurones à ocytocine libérant la molécule dans la circulation sanguine. Notre étude sur la séparation maternelle démontre qu’elle induit une hypersensibilité à la douleur à l’âge adulte et un dysfonctionnement de l’analgésie endogène ocytocinergique. / Oxytocin is a small peptide synthesized in hypothalamic neurons. She is well known for its roles in reproduction and social interactions, especially in mother-infant interactions, but also displays analgesic effects. During this thesis, I tried to get a better understanding of the circuits underlying OT analgesia. Then, I tried to determine if neonatal maternal separation, affecting mother-infant interactions, alters adult pain responses and oxytocin analgesia. This work allowed to identify a subgroup of oxytocinergic neurons in the hypothalamus, able to decrease pain through a dual action. They directly inhibit nociceptive transmission in the spinal cord and control the activity of another population of oxytocinergic neurons releasing the peptide in the bloodstream. Our work on maternal separation shows that it induces nociceptive hypersensitivity at adulthood, and a dysfunction in oxytocin analgesia.

L’agression de l'organisme par un agent physique, psychique ou émotionnel déclenche une réponse physiologique et comportementale qui permet à un individu de se prévenir du danger et de maintenir sa survie. Le système nerveux central a depuis longtemps été identifié comme un majeur acteur de cette réponse adaptative. Cependant, une exposition prolongée au stress conduit à des adaptations cellulaires et des réadaptations de circuits neuronaux qui contribuent à l'émergence de troubles neuropsychiatriques. L’interaction entre le système dopaminergique (DA) et sérotoninergique (5HT) a été impliquées dans ces réarrangements physiologiques et pathologiques qui influencent les comportements motivationnels de l'individu face à une menace. Fait intéressant, l'habenula latérale (Hbl), une région du cerveau très conservée entre les espèces, contrôle directement et indirectement les systèmes DA et 5HT, et son activité est modulée par des stimuli aversifs chez les humains et les animaux. De plus, l'activité de la Hbl est augmentée chez des modèles animaux de la dépression ou lors de l'induction d'un épisode dépressif chez des patients humains. Inversement, l’emploie de stratégies ayant pour cible la Hbl permettent d’améliorer certains symptômes dépressifs à la fois chez les modèles animaux de dépression et chez l’homme. Ainsi, la dérégulation de l’Hbl pourrait jouer un rôle dans l'apparition de symptômes dépressifs. Cependant, les changements moléculaires et cellulaires précoces qui occurrent au niveau de Hbl suite à l'exposition continue à un environnent aversifs restent peu connus. De plus, la plupart des modèles animaux utilisés pour interroger le rôle de Hbl dans l'état dépressif implique une exposition répétée de l’animal à des stimuli douloureux. Si la fonction de l’Hb est aberrante lors d’une exposition chronique à d’autre type de stress reste méconnu. Dans mon travail de thèse, je me suis intéressée aux adaptations cellulaires et moléculaires au niveau des neurones Hbl suite à l’exposition de différents types d'expériences aversives et leurs relatives importances pour l'expression de symptômes dépressifs. Plus précisément, je présente dans ce manuscrit, les résultats d'un premier travail qui vise à identifier les adaptations cellulaires et moléculaires de Hbl suite à l’exposition de souris à des chocs électriques et leurs rôles dans l'émergence de symptômes dépressifs. Cette étude montre que l’exposition à de brefs aléatoires chocs électriques entraine une diminution de l’expression de surface de récepteur métabotropiques gamma-aminobutyrate B (GABABRs), et par conséquent une diminution de leur fonction au niveau des neurones de l’Hbl. GABABR est un récepteur métabotropique couplé à la protéine Gi, il hyperpolarise les neurones de l’Hbl 4.par l'activation du canal potassique GIRK. La diminution de la signalisation GABABR-GIRK est accompagnée par une augmentation de l'activité de la protéine phosphatase 2 (PP2A), reconnue pour induire l’endocytose du complexe GABABR-GIRK. GABABR-GIRK contrôle étroitement l'activité Hbl, et par conséquent une diminution de leurs fonctions conduit à l’hyperexcitabilité des neurones de l’Hbl. En adoptant des stratégies visant à restaurer spécifiquement la signalisation GABABR-GIRK dans l’Hbl, telle que la surexpression GIRK, ou l'inhibition pharmacologique locale de l'activité PP2A, nous avons observé une amélioration de certains symptomes « dépressifs », établissant ainsi un lien causal entre l’aberrante diminution du signal GABABR et certain aspect de l’état dépressifs. / Prolonged exposure to aversive stimuli leads to cellular and circuit adaptations that contribute to the emergence of neuropsychiatric disorders such as depression. Interactions between the dopaminergic (DA) and the serotoninergic (5HT) systems have been implicated in these pathological adaptations ultimately influencing motivated behaviors. Interestingly, the lateral habenula (LHb), an ethologically well-conserved epithalamic region, directly and indirectly controls DA and 5HT systems, and its activity is modulated by aversive events in both humans and animals. Moreover, the activity of the LHb increases in animal models of depression and depressed human patients. Conversely, strategies that locally target the LHb have been shown to reverse depressive-like symptoms both in animal models and in humans. Altogether, this led to the hypothesis that LHb dysregulation could play a role in the emergence of depressive like symptoms. However, little is known about the early cellular and molecular adaptations that occur within the LHb after exposure to aversive events. Moreover, most of the animal models employed to interrogate the LHb role in depressive states used acute painful stimuli; whether LHb function becomes aberrant after chronic exposure to painless stressors remain elusive. In my thesis work, I explored the precise cellular and molecular adaptations of LHb neurons following exposure to different kind of unpredictable aversive experiences, and their importance for the expression of depressive like symptoms.More precisely, I will present the results of an initial work aiming to identify early cellular and molecular adaptations within the LHb following unpredictable stimuli and their importance for the emergence of depressive symptoms. This study shows that unpredictable foot-shocks lead to decreased surface expression and function of the gamma-aminobutyrate receptor (GABABR), a metabotropic receptor that hyperpolarizes LHb neurons through the activation of the G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels (GIRKs). This decrease of GABABR-GIRK signaling went along with an upregulation of the activity of the protein phosphatase 2 (PP2A), which is a well-known down-regulator of GABAB-GIRK complex surface expression. GABABR-GIRK signaling tightly controls LHb activity, and its downregulation consequently leads to aberrant hyperexcitability of LHb neurons. Using specific strategies to restore the GABABR-GIRK signaling within the LHb, such as GIRK overexpression, or local pharmacological inhibition of PP2A activity, we were able to ameliorate depressive like states following unpredictable foot-shocks. The second study allowed instead to establish the cellular adaptations within the LHb following a chronic non-painful aversive experience and during a critical developmental period. I showed that exposure to maternal separation in childhood (MS mice) also leads to depressive like symptoms together with a hyperexcitability of LHb neurons. This stress-driven increase in LHb activity was causally linked to a decrease of the GABABR-GIRK signaling. Moreover, using diverse reversal strategies such as chemogenetics or a therapeutically-relevant intervention such as Deep Brain Stimulation (DBS), we could selectively decrease LHb neuronal activity and consequently ameliorate the depressive like symptoms, suggesting a causal link between these two phenotypes.Altogether, the work presented in this thesis suggests that LHb neuronal hyperexcitability could represent a common substrate necessary for the expression of certain aspects of the depressive like state and further supports its relevance as a potential target in the treatment of this disorder.

En période néonatale, la muqueuse intestinale est immature et particulièrement perméable, notamment aux facteurs environnementaux comme les toxiques, les infections mais aussi les événements stressants. De la bonne maturation de la barrière intestinale va dépendre la mise en place de l'homéostasie intestinale et donc la tolérance vis-à-vis des antigènes luminaux. La survenu d’évènements stressants durant la petite enfance est associée au déclenchement et/ou l’entretien de pathologies gastro-intestinales fonctionnelles comme le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) mais aussi organiques comme les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI). De plus, ces pathologies malgré leurs différences dans la sévérité et les signes cliniques, partagent un certain nombre de caractéristiques physiopathologiques communes, comme la rupture de l’intégrité de la barrière intestinale associée à une rupture de tolérance vis-à-vis des antigènes luminaux et plus particulièrement contre le microbiote intestinal. L’objectif de ce travail a été d’évaluer les effets d’un Stress de Séparation Maternelle (SSM) sur l’homéostasie intestinale et la réponse immunitaire vis-à-vis du microbiote commensal chez la souris jeune adulte. Nos résultats ont mis en évidence un dimorphisme sexuel dans ce modèle. Chez les souris mâles jeunes adultes, le SSM diminue les fonctions de la barrière intestinale associé à une altération de la réponse humorale et cellulaire au niveau systémique vis-à-vis du microbiote commensal, ainsi qu’à un défaut des cellules présentatrices d’antigènes, conduisant à une inflammation de bas grade malgré un profil proinflammatoire des lymphocytes T. Chez les souris femelles jeunes adultes, le SSM altère la fonctionnalité des cellules de Paneth associée à surpopulation bactérienne intestinale, responsable de la sensibilité viscérale en réponse à une distension colorectale et une réponse humorale systémique dirigée contre le microbiote commensal. Nous avons mis en évidence une empreinte du SSM chez le jeune adulte, capable d'induire des modifications profondes de l’homéostasie intestinale ainsi que de la réponse immunitaire systémique contre le microbiote intestinal. Le SSM altère l'homéostasie intestinale et reproduit des caractéristiques communes aux pathologies digestives à savoir une rupture de barrière associée à une réponse immunitaire contre le microbiote sans symptômes majeurs. Ce travail a permis d'identifier la survenue d'événements stressants pendant la petite enfance comme un facteur environnemental important capable d'altérer l'homéostasie intestinale chez des individus sains et qui pourrait contribuer au déclenchement de pathologies intestinales chez des individus génétiquement prédisposés. / Perinatal period is characterized by an immature intestinal barrier particularly permeable to luminal antigens and as such highly vulnerable to environmental factors like toxins, infections or stressful events. The appropriate maturation of intestinal barrier leads to intestinal homeostasis and tolerance toward luminal contents. Early life stressful events are associated with the development and/or maintenance of functional gastrointestinal disorders like Irritable Bowel Syndrome (IBS) or organic one like Inflammatory Bowel Diseases (IBD). These pathologies are highly different in term of etiology and clinical severity however they share common features like alteration in intestinal barrier associated with an abnormal immune response toward luminal contents especially commensal microbiota. Our aim was to evaluate the consequences of maternal separation (MS) on intestinal homeostasis, host-microbiota relationship and the humoral and cellular response at adulthood. Due to sexual dimorphism in this model, the results are presented separately for male and female. In young adult male mice, MS decreases intestinal barrier functions associated with an alteration of systemic humoral and cellular response toward commensal microbiota. Moreover, a defect of antigen presenting cells in spleen leads to systemic low grade inflammation despite a pro-inflammatory profile of T cell. In young adult female mice, MS alters the functionality of Paneth cells associated with an intestinal bacterial overgrowth, leading to visceral sensitivity and systemic humoral response toward commensal microbiota. We highlighted that MS has long lasting adverse effects on intestinal homeostasis and systemic immune response toward commensal microbiota in young adult. MS impairs intestinal homeostasis in healthy individuals and might contribute to trigger intestinal pathologies in susceptible persons.