Neste trabalho consideramos sistemas elípticos de tipo hamiltoniano, envolvendo o operador Laplaciano, com uma parte linear dependendo de dois parâmetros e uma perturbação sublinear. Obtemos a existência de pelo menos duas soluções quando a parte linear está perto da ressonância (este fenômeno é chamado de quase ressonância). Mostramos também a existência de uma terceira solução, quando a quase ressonância é em relação ao primeiro autovalor do operador Laplaciano. No caso ressonante obtemos resultados análogos, adicionando mais uma perturbação sublinear. Os sistemas estão associados a funcionais fortemente indefinidos, e as soluções são obtidas através do Teorema de Ponto de Sela e aproximação de Galerkin. / In this work we consider elliptic systems of hamiltonian type, involving the Laplacian operator, a linear part depending on two parameters and a sublinear perturbation. We obtain the existence of at least two solutions when the linear part is near resonance (this phenomenon is called almost-resonance). We also show the existence of a third solution when the almost-resonance is with respect to the first eigenvalue of the Laplacian operator. In the resonant case, we obtain similar results, with an additional sublinear term. These systems are associated with strongly indefinite functionals, and the solutions are obtained by Saddle Point Theorem and Galerkin approximation.

Os craniofaringiomas são os tumores mais frequentes da região hipotálamohipofisária na faixa etária pediátrica. Apesar de serem histologicamente benignos, sua tendência infiltrativa e seu comportamento agressivo resultam em significante morbimortalidade. Histologicamente podem ser divididos em dois subtipos: adamantinomatosos e papilíferos. A patogênese dos craniofaringiomas é pouco compreendida. Mutações no gene CTNNB1, que codifica a proteína beta-catenina, são a única alteração molecular conhecida até o momento implicada na tumorigênese dos craniofaringiomas adamantinomatosos. Tais mutações afetam o sítio de degradação da beta-catenina, que passa a se acumular no citoplasma e no núcleo, ativando excessivamente a via de sinalização WNT, através da ligação aos fatores de transcrição da família LEF/TCF, levando a tumorigênese. Recentemente foi descoberto um novo mecanismo de determinação da linhagem celular hipofisária regulado pela beta-catenina, através do qual ela interage diretamente com o PROP1 para determinar a diferenciação celular hipofisária. De acordo com esse modelo, o complexo protéico PROP1/beta- catenina atua simultaneamente como repressor do HESX1 e ativador do PIT1, dependendo dos co-fatores associados. Pacientes com mutações germinativas inativadoras no PROP1 desenvolvem hipopituitarismo e podem apresentar aumento hipofisário com imagens de ressonância nuclear magnética (RNM) da região selar muitas vezes semelhantes àquelas dos craniofaringiomas, com hiperssinal em T1. Por outro lado, camundongos com expressão persistente do Prop1 exibem defeitos na regulação da proliferação celular hipofisária, incluindo cistos da bolsa de Rathke, hiperplasia adenomatosa e tumores, sugerindo que mutações com ganho de função no PROP1 também poderiam contribuir para a patogênese de tumores hipofisários em seres humanos. A semelhança entre as imagens de RNM dos pacientes com craniofaringiomas e daqueles com aumento hipofisário devido a mutações inativadoras no PROP1, e o fato de que camundongos transgênicos com expressão persistente do Prop1 apresentam aumento da susceptibilidade a tumores hipofisários, deram base a nossa hipótese de que uma desregulação na expressão do PROP1 em humanos poderia estar envolvida na patogênese dos craniofaringiomas adamantinomatosos. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a presença de mutação somática no exon 3 do CTNNB1 e avaliar a expressão desse gene e do gene PROP1 em craniofaringiomas adamantinomatosos. Foram obtidas 14 amostras desse tipo de tumor por meio da ressecção terapêutica. As amostras foram submetidas à extração do RNA e posterior transcrição reversa para obtenção de cDNA. A partir do cDNA foi realizada PCR e sequenciamento do exon 3 do CTNNB1 em todas as amostras. Porém, a avaliação por PCR em tempo real foi realizada apenas em 12 amostras, devido à qualidade inadequada de 2 amostras para submissão a essa metodologia. Foram encontradas mutações missense, em heterozigose em 9 das 14 amostras, sendo 5 previamente descritas e 2 ainda não descritas em craniofaringiomas adamantinomatosos. Hiperexpressão do CTNNB1 foi encontrada em 7 amostras, sendo 5 com mutação e 2 sem mutação no CTNNB1.A hiperexpressão variou de 2,5 a 6,2 vezes maior que o pool de hipófise normal. Contudo, a expressão do PROP1 foi indetectável em todas as amostras. Concluímos que o aumento da expressão do CTNNB1 presente em 58% das amostras sugere o envolvimento também da hiperexpressão desse gene na etiopatogenia do craniofaringioma adamantinomatoso, enquanto a ausência de expressão do PROP1 afasta a participação desse gene na etiopatogenia do craniofaringioma adamantinomatoso / Craniopharyngiomas are the the commonest tumors to involve the hypothalamo-pituitary regions in childhood population. Histologically they are benign, and can be divided in two primary subtypes: the adamantinomatous and the papillary. Although histologically benign, their infiltrative tendency and aggressive behavior can result in great morbidity. The pathogenesis of craniopharyngiomas is poorly understood. To date, beta-catenin gene (CTNNB1) mutations have been identified only in the adamantinomatous subtype. These mutations affect the degradation target box of beta-catenin that accumulates in the cytoplasm and the nucleus increasing the transcriptional activity of WNT pathway through interaction with the transcription factors of LEF/TCF family, leading to tumorigenesis. Recently, an interaction between beta-catenin and PROP1 was described as a new mecanism for beta-catenindependent regulation of pituitary cell-lineage determination. According to this novel model, the PROP1/beta-catenin proteic complex would act as a binary switch to simultaneously repress the transcription factor HESX1 and to activate expression of transcription factor PIT1, depending on the associated cofactors. Patients with loss-of-function mutations in PROP1 present combined pituitary hormonal deficiency generally associated with pituitary enlargement and the magnetic resonance imaging (MRI) of the sellar region in these patients sometimes resembles that of the craniopharyngiomas, with T1 hyperintense signal. On the other hand, transgenic mice with persistent Prop1 expression exhibit defects consistent with misregulation of pituitary cell proliferation, including adenomatous hyperplasia with formation of Rathke\'s cleft cysts and tumors suggesting that misregulation of PROP1 expression in human could contribute to pathogenesis of pituitary tumors. The similarity between the MRI images of craniopharyngiomas patients and that of patients with loss-of-function mutations in PROP1, associated with the fact that transgenic mice with persistent Prop1 expression exhibit increased susceptibility to pituitary tumors gave rise to our hypothesis that a misregulation of PROP1 expression could be involved in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharyngiomas. The aim of this study was to analyze the presence of somatic mutations in exon 3 of CTNNB1 and the expression pattern of this gene and the PROP1 gene in adamantinomatous craniopharyngiomas. Fourteen samples were obtained from therapeutic surgery and submitted to RNA extraction and reverse transcription in order to produce the cDNA. The cDNA was used as a template to CTNNB1 exon 3 PCR reaction followed by direct sequencing of all samples. However, the real-time RT-PCR analysis was realized only in 12 samples, since 2 of them had an insufficient quality for this method. Missence, heterozygous mutations were found in 9 out of 14 samples; five were previously described and 2 not yet described in adamantinomatous craniopharyngiomas. Overexpression of CTNNB1 was found in 7 samples, which them 5 with CTNNB1 mutation 2 whitout. The overexpression ranged from 2.5 to 6.2 fold more than pituitary normal pool. However, the PROP1 expression was undetectable in all the samples. We could conclude that the amount of 58% CTNNB1 overexpressed samples suggest also a role of this overexpression in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharingiomas, while the undetectable levels of PROP1 exclude a role of this gene in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharingiomas

Estimar a região de estabilidade de um ponto de equilíbrio assintoticamente estável é importante em aplicações tais como sistemas de potência, economia e ecologia. A compreensão da estrutura qualitativa da fronteira da região de estabilidade é fundamental para estimar com eficiência a região de estabilidade. Caracterizações topológicas e dinâmicas da fronteira da região de estabilidade foram desenvolvidas ao longo das últimas décadas. Estas caracterizações foram desenvolvidas sob hipóteses de hiperbolicidade dos pontos de equilíbrio na fronteira e transversalidade. Para sistemas que dependem de parâmetros, a condição de hiperbolicidade pode ser violada em pontos de bifurcações. Estaremos interessados em estimar a região de estabilidade, para sistemas sujeitos a variações de parâmetros, onde ocorre a violação da condição de hiperbolicidade dos pontos de equilíbrio na fronteira da região de estabilidade devido ao aparecimento de uma bifurcação sela-nó do tipo zero nesta fronteira. Apresentaremos neste trabalho uma caracterização completa da fronteira da região de estabilidade na presença de um ponto de equilíbrio não hiperbólico sela-nó do tipo zero. Motivados também em oferecer um algoritmo conceitual para obter estimativas da região de estabilidade perturbada via conjunto de nível de uma dada função energia na vizinhança de um parâmetro de bifurcação sela-nó do tipo zero, buscaremos exibir resultados que permitam compreender o comportamento da região de estabilidade e de sua fronteira sob a influência das variações do parâmetro, incluindo variações do parâmetro próximo a um parâmetro de bifurcação sela-nó do tipo zero. / Estimating the stability region of an asymptotically stable equilibrium point is fundamental in applications such as power systems, economy and ecology. The knowledge of the qualitative structure of the stability boundary is essential to estimate with efficiency the stability region. Topological and dynamical characterizations of the stability boundary have been developed over the past decades. These characterizations were developed under assumptions of hyperbolicity of equilibrium points on the stability boundary and transversality. For systems that depend on parameters, the condition of hyperbolicity can be violated at points of bifurcations. We will be primarily interested in estimating the stability region, for systems subjected to parameter variations, when the condition of hyperbolicity of equilibrium points on the stability boundary is violated due to the appearance of a type-zero saddle-node bifurcation on the stability boundary. We will develop in this work, a complete characterization of the stability boundary in the presence of a type-zero saddle-node non-hyperbolic equilibrium point. Also, motivated to providing a conceptual algorithm to obtain estimates of the perturbed stability region via level sets of a given energy function in the neighborhood of a type-zero saddle-node bifurcation parameter, we offer results that explain the behavior of the stability region and its boundary under the influence of parameter variations, including variations of the parameter close to a type-zero saddle-node bifurcation parameter.

Introdução: O seio esfenoidal apresenta relações anatômicas extremamente importantes com estruturas neurovasculares. Estas podem apresentar diversas variações, tornando as suas relações com seio esfenoidal bastante complexas e potencialmente associadas a graves lesões durante sua abordagem. Objetivo: O objetivo deste estudo prospectivo foi descrever, através da dissecção endoscópica em cadáveres, os detalhes das variações anatômicas do SE, avaliando a concordância entre os lados e as diferenças dessas variações entre o gênero e a cor da pele. Casuística e Métodos: Quarenta e cinco cadáveres (90 fossas nasais) de ambos os sexos com idade no óbito entre 30 e 83 anos foram submetidos à dissecção endoscópica meticulosa do seio esfenoidal. A distância da parede anterior do SE à espinha nasal anterior; a localização e o formato do óstio do SE, o grau de pneumatização do SE, a presença de células de Onodi, a dominância entre os lados, a inserção de septo interssinusal e de cristas, a presença de proeminências e/ou deiscências da artéria carótida interna, do nervo óptico, do nervo maxilar e do nervo vidiano, assim como a presença de recessos óptico-carotídeo, pterigóide e lateral foram descritos. As prevalências foram comparadas entre o gênero e diferentes cor da pele. Também foi analisada a simetria entre os lados direito e esquerdo. Resultados: O óstio estava localizado medialmente à inserção póstero-inferior da concha superior em 85,6% das fossas nasais estudadas e em 50% apresentava-se com formato arredondado. A distância média do óstio do seio esfenoidal à espinha nasal anterior foi de 68 mm (+- 4,6mm) para ambos os lados. Não havia dominância dos lados direito ou esquerdo em 21 (46,7%) dos cadáveres. Em 17 cadáveres (37,8%) o seio esquerdo se apresentou mais pneumatizado e em 7 (15,6%), o seio esfenoidal direito apresentou dominância em relação ao esquerdo. O tipo selar foi o mais prevalente (53%) seguido do pré-selar (38%). O recesso mais prevalente foi o pterigóide (47,8%). As cristas estivaram presentes em 22,7% dos lados. O septo intersinusal se inseriu no trajeto da artéria carótida interna e do nervo óptico, respectivamente, em 16,7% e 2,2%. A artéria carótida interna esteve proeminente em 48,9% e deiscente em 31,1% das fossas estudadas. O nervo óptico estava proeminente e deiscente em 35,6% e 8,9%, respectivamente. O nervo vidiano foi a estrutura com proeminência mais prevalente (50%). O nervo maxilar esteve deiscente em 5,6% dos lados estudados. Uma célula de Onodi esteve presente em 23 (25,6%) dos lados dissecados. A análise da simetria mostrou concordância perfeita com relação ao grau de pneumatização e se apresentou bastante variável de acordo com a estrutura estudada. Cadáveres do sexo feminino apresentaram de forma estatisticamente significante maior prevalência de deiscência de carótida interna (p=0,002) e do nervo maxilar (p=0,02), assim como proeminência do nervo óptico (p < 0,001). Conclusão: Os dados demonstram a complexa anatomia interna do seio esfenoidal, e o conhecimento desta anatomia é de grande importância para evitar as potenciais complicações cirúrgicas nesta região. / Introduction: There are extremely important anatomic relationships between the sphenoid sinus (SS) and neurovascular structures. These structures may have several anatomic variations, which makes their relationship with the sphenoid sinus complex and carries risks of severe injuries during surgery. Objective: This prospective study used endoscopic cadaver dissection to describe details of SS anatomic variations and to evaluate agreement between sides and differences between sexes and ethnic groups. Casuistic and Methods: Fourty-five cadavers (90 nasal fossae) of both sexes ageing between 30 and 83 years underwent careful dissection of the sphenoid sinus. Distance from the SS anterior wall to the anterior nasal spine, the position and shape of the SS, the degree of SS pneumatization, the presence of Onodi cells, the dominance between sides, the insertion of the intersinus septum and crests, the presence of dehiscence and protrusions of the internal carotid artery (ICA), optic nerve (ON), maxillary and vidian nerves, and the presence of optic-carotid, pterygoid and lateral recesses were described. Data were analyzed according to sex, skin color and symmetry between nasal fossae of each cadaver. Results: Ostia were located medially to the posteroinferior insertion of the superior turbinate in 85.6% of the nasal fossae, and were circular in 50% of the cases. The mean distance from the ostium to the anterior nasal spine was 68 mm (+- 4.6 mm) for both sides. No dominance of right or left side was found in 21 (46.7%) of the cadavers. In 17 cadavers (37.8%), the left sinus was more pneumatized, and in 7 (15.6%), the right sphenoid sinus showed dominance over the left sinus. The sellar type was the most prevalent (53%), followed by the presellar type (38%). Pterygoid recesses were the most prevalent (47.8%). Crests were found in 22.7% of the sides. The intersinus septum was inserted on the course of the internal carotid artery and optic nerve in 16.7% and 2.2 % of the cases. ICA protrusions were found in 48.9% of the cases, and dehiscence in 31.1% of the fossae under study. Dehiscence and protrusion of the ON were found in 35.6% and 8.9% of the cases. The vidian nerve was the structure with the most prevalent protrusion (50%). Dehiscence over the maxillary nerve was found in 5.6% of the sides. Onodi cells were found in 23 (25.6%) of the dissected sides. The analysis of symmetry revealed perfect agreement of the degree of pneumatization and was greatly variable depending on the structure analyzed. Female cadavers had a statistically greater prevalence of dehiscence over the internal carotid artery (p = 0.002) and over the maxillary nerve (p = 0.02), as well as greater prevalence of optic nerve protrusion (p < 0.001). Conclusion: Our data showed that the SS internal anatomy is complex, and its knowledge is essential during surgical approaches to the sphenoid sinus.

Introdução: O seio esfenoidal apresenta relações anatômicas extremamente importantes com estruturas neurovasculares. Estas podem apresentar diversas variações, tornando as suas relações com seio esfenoidal bastante complexas e potencialmente associadas a graves lesões durante sua abordagem. Objetivo: O objetivo deste estudo prospectivo foi descrever, através da dissecção endoscópica em cadáveres, os detalhes das variações anatômicas do SE, avaliando a concordância entre os lados e as diferenças dessas variações entre o gênero e a cor da pele. Casuística e Métodos: Quarenta e cinco cadáveres (90 fossas nasais) de ambos os sexos com idade no óbito entre 30 e 83 anos foram submetidos à dissecção endoscópica meticulosa do seio esfenoidal. A distância da parede anterior do SE à espinha nasal anterior; a localização e o formato do óstio do SE, o grau de pneumatização do SE, a presença de células de Onodi, a dominância entre os lados, a inserção de septo interssinusal e de cristas, a presença de proeminências e/ou deiscências da artéria carótida interna, do nervo óptico, do nervo maxilar e do nervo vidiano, assim como a presença de recessos óptico-carotídeo, pterigóide e lateral foram descritos. As prevalências foram comparadas entre o gênero e diferentes cor da pele. Também foi analisada a simetria entre os lados direito e esquerdo. Resultados: O óstio estava localizado medialmente à inserção póstero-inferior da concha superior em 85,6% das fossas nasais estudadas e em 50% apresentava-se com formato arredondado. A distância média do óstio do seio esfenoidal à espinha nasal anterior foi de 68 mm (+- 4,6mm) para ambos os lados. Não havia dominância dos lados direito ou esquerdo em 21 (46,7%) dos cadáveres. Em 17 cadáveres (37,8%) o seio esquerdo se apresentou mais pneumatizado e em 7 (15,6%), o seio esfenoidal direito apresentou dominância em relação ao esquerdo. O tipo selar foi o mais prevalente (53%) seguido do pré-selar (38%). O recesso mais prevalente foi o pterigóide (47,8%). As cristas estivaram presentes em 22,7% dos lados. O septo intersinusal se inseriu no trajeto da artéria carótida interna e do nervo óptico, respectivamente, em 16,7% e 2,2%. A artéria carótida interna esteve proeminente em 48,9% e deiscente em 31,1% das fossas estudadas. O nervo óptico estava proeminente e deiscente em 35,6% e 8,9%, respectivamente. O nervo vidiano foi a estrutura com proeminência mais prevalente (50%). O nervo maxilar esteve deiscente em 5,6% dos lados estudados. Uma célula de Onodi esteve presente em 23 (25,6%) dos lados dissecados. A análise da simetria mostrou concordância perfeita com relação ao grau de pneumatização e se apresentou bastante variável de acordo com a estrutura estudada. Cadáveres do sexo feminino apresentaram de forma estatisticamente significante maior prevalência de deiscência de carótida interna (p=0,002) e do nervo maxilar (p=0,02), assim como proeminência do nervo óptico (p < 0,001). Conclusão: Os dados demonstram a complexa anatomia interna do seio esfenoidal, e o conhecimento desta anatomia é de grande importância para evitar as potenciais complicações cirúrgicas nesta região. / Introduction: There are extremely important anatomic relationships between the sphenoid sinus (SS) and neurovascular structures. These structures may have several anatomic variations, which makes their relationship with the sphenoid sinus complex and carries risks of severe injuries during surgery. Objective: This prospective study used endoscopic cadaver dissection to describe details of SS anatomic variations and to evaluate agreement between sides and differences between sexes and ethnic groups. Casuistic and Methods: Fourty-five cadavers (90 nasal fossae) of both sexes ageing between 30 and 83 years underwent careful dissection of the sphenoid sinus. Distance from the SS anterior wall to the anterior nasal spine, the position and shape of the SS, the degree of SS pneumatization, the presence of Onodi cells, the dominance between sides, the insertion of the intersinus septum and crests, the presence of dehiscence and protrusions of the internal carotid artery (ICA), optic nerve (ON), maxillary and vidian nerves, and the presence of optic-carotid, pterygoid and lateral recesses were described. Data were analyzed according to sex, skin color and symmetry between nasal fossae of each cadaver. Results: Ostia were located medially to the posteroinferior insertion of the superior turbinate in 85.6% of the nasal fossae, and were circular in 50% of the cases. The mean distance from the ostium to the anterior nasal spine was 68 mm (+- 4.6 mm) for both sides. No dominance of right or left side was found in 21 (46.7%) of the cadavers. In 17 cadavers (37.8%), the left sinus was more pneumatized, and in 7 (15.6%), the right sphenoid sinus showed dominance over the left sinus. The sellar type was the most prevalent (53%), followed by the presellar type (38%). Pterygoid recesses were the most prevalent (47.8%). Crests were found in 22.7% of the sides. The intersinus septum was inserted on the course of the internal carotid artery and optic nerve in 16.7% and 2.2 % of the cases. ICA protrusions were found in 48.9% of the cases, and dehiscence in 31.1% of the fossae under study. Dehiscence and protrusion of the ON were found in 35.6% and 8.9% of the cases. The vidian nerve was the structure with the most prevalent protrusion (50%). Dehiscence over the maxillary nerve was found in 5.6% of the sides. Onodi cells were found in 23 (25.6%) of the dissected sides. The analysis of symmetry revealed perfect agreement of the degree of pneumatization and was greatly variable depending on the structure analyzed. Female cadavers had a statistically greater prevalence of dehiscence over the internal carotid artery (p = 0.002) and over the maxillary nerve (p = 0.02), as well as greater prevalence of optic nerve protrusion (p < 0.001). Conclusion: Our data showed that the SS internal anatomy is complex, and its knowledge is essential during surgical approaches to the sphenoid sinus.

Neste trabalho estudamos dinâmica Hamiltoniana em $\\mathbb{R}^4$ restrita a níveis de energia próximos a níveis críticos. Mais precisamente, consideramos uma função Hamiltoniana $H: \\mathbb{R}^4 \\to \\mathbb{R}$ que possui um ponto de equilíbrio do tipo sela-centro $p_c \\in H^{-1}(0)$ e assumimos que $p_c$ pertence a um conjunto singular estritamente convexo $S_0 \\subset H^{-1}(0)$. Então, mostramos que os níveis de energia $H^{-1}(E)$, com $E>0$ suficientemente pequeno, contêm uma $3$-bola fechada $S_E$ próxima a $S_0$ que admite um sistema de seções transversais $F_E$, chamado folheação $2-3$. $F_E$ é uma folheação singular de $S_E$ com conjunto singular formado por duas órbitas periódicas $P_{2,E}\\subset \\partial S_E$ e $P_{3,E}\\subset S_E\\setminus \\partial S_E$. A órbita $P_{2,E}$ é hiperbólica dentro do nível de energia $H^{-1}(E)$, pertence à variedade central do sela-centro $p_c$, tem índice de Conley-Zehnder $2$ e é o limite assintótico de dois planos rígidos de $F_E$ que, unidos com $P_{2,E}$, constituem a $2$-esfera $\\partial S_E$. A órbita $P_{3,E}$ tem índice de Conley-Zehnder $3$ e é o limite assintótico de uma família a um parâmetro de planos de $F_E$ contida em $S_E\\setminus \\partial S_E$. Um cilindro rígido conectando as órbitas $P_{3,E}$ e $P_{2,E}$ completa a folheação $F_E$. Uma vez que $F_E$ é um sistema de seções transversais, todas as suas folhas regulares são transversais ao fluxo Hamiltoniano de $H$. Como consequência da existência de uma tal folheação em $S_E$, concluímos que a órbita hiperbólica $P_{2,E}$ admite pelo menos uma órbita homoclínica contida em $S_E \\setminus \\partial S_E$. / In this work we study Hamiltonian dynamics in $\\mathbb R ^4$ restricted to energy levels close to critical levels. More precisely, we consider a Hamiltonian function $H:\\mathbb R ^4 \\to \\mathbb R$ containing a saddle-center equilibrium point $p_c \\in H^ -1 (0)$ and we assume that $p_c$ lies on a strictly convex singular set $S_0 \\subset H^ -1 (0)$. Then we prove that the energy levels $H^ -1 (E)$, with $E>0$ sufficiently small, contain a closed $3$-ball $S_E$ near $S_0$ admitting a system of transverse sections $F_E$, called a $2-3$ foliation. $F_E$ is a singular foliation of $S_E$ and its singular set consists of two periodic orbits $P_{2,E}\\subset \\partial S_E$ and $P_{3,E}\\subset S_E\\setminus \\partial S_E$. The orbit $P_{2,E}$ is hyperbolic inside the energy level $H^ -1 (E)$, lies on the center manifold of the saddle-center $p_c$, has Conley-Zehnder index $2$ and is the asymptotic limit of two rigid planes of $F_E$, which compose the $2$-sphere $S_E$ together with $P_{2,E}$. The orbit $P_{3,E}$ has Conley-Zehnder index $3$ and is the asymptotic limit of a one parameter family of planes of $F_E$ contained in $S_E \\setminus \\partial S_E$. A rigid cylinder connecting the orbits $P_{3,E}$ and $P_{2,E}$ completes the foliation $F_E$. Since $F_E$ is a system of transverse sections, all its regular leaves are transverse to the Hamiltonian flow of $H$. As a consequence of the existence of such foliation in $S_E$, we conclude that the hyperbolic orbit $P_{2,E}$ admits at least one homoclinic orbit contained in $S_E\\setminus \\partial S_E$.

Neste trabalho estudamos dinâmica Hamiltoniana em $\\mathbb{R}^4$ restrita a níveis de energia próximos a níveis críticos. Mais precisamente, consideramos uma função Hamiltoniana $H: \\mathbb{R}^4 \\to \\mathbb{R}$ que possui um ponto de equilíbrio do tipo sela-centro $p_c \\in H^{-1}(0)$ e assumimos que $p_c$ pertence a um conjunto singular estritamente convexo $S_0 \\subset H^{-1}(0)$. Então, mostramos que os níveis de energia $H^{-1}(E)$, com $E>0$ suficientemente pequeno, contêm uma $3$-bola fechada $S_E$ próxima a $S_0$ que admite um sistema de seções transversais $F_E$, chamado folheação $2-3$. $F_E$ é uma folheação singular de $S_E$ com conjunto singular formado por duas órbitas periódicas $P_{2,E}\\subset \\partial S_E$ e $P_{3,E}\\subset S_E\\setminus \\partial S_E$. A órbita $P_{2,E}$ é hiperbólica dentro do nível de energia $H^{-1}(E)$, pertence à variedade central do sela-centro $p_c$, tem índice de Conley-Zehnder $2$ e é o limite assintótico de dois planos rígidos de $F_E$ que, unidos com $P_{2,E}$, constituem a $2$-esfera $\\partial S_E$. A órbita $P_{3,E}$ tem índice de Conley-Zehnder $3$ e é o limite assintótico de uma família a um parâmetro de planos de $F_E$ contida em $S_E\\setminus \\partial S_E$. Um cilindro rígido conectando as órbitas $P_{3,E}$ e $P_{2,E}$ completa a folheação $F_E$. Uma vez que $F_E$ é um sistema de seções transversais, todas as suas folhas regulares são transversais ao fluxo Hamiltoniano de $H$. Como consequência da existência de uma tal folheação em $S_E$, concluímos que a órbita hiperbólica $P_{2,E}$ admite pelo menos uma órbita homoclínica contida em $S_E \\setminus \\partial S_E$. / In this work we study Hamiltonian dynamics in $\\mathbb R ^4$ restricted to energy levels close to critical levels. More precisely, we consider a Hamiltonian function $H:\\mathbb R ^4 \\to \\mathbb R$ containing a saddle-center equilibrium point $p_c \\in H^ -1 (0)$ and we assume that $p_c$ lies on a strictly convex singular set $S_0 \\subset H^ -1 (0)$. Then we prove that the energy levels $H^ -1 (E)$, with $E>0$ sufficiently small, contain a closed $3$-ball $S_E$ near $S_0$ admitting a system of transverse sections $F_E$, called a $2-3$ foliation. $F_E$ is a singular foliation of $S_E$ and its singular set consists of two periodic orbits $P_{2,E}\\subset \\partial S_E$ and $P_{3,E}\\subset S_E\\setminus \\partial S_E$. The orbit $P_{2,E}$ is hyperbolic inside the energy level $H^ -1 (E)$, lies on the center manifold of the saddle-center $p_c$, has Conley-Zehnder index $2$ and is the asymptotic limit of two rigid planes of $F_E$, which compose the $2$-sphere $S_E$ together with $P_{2,E}$. The orbit $P_{3,E}$ has Conley-Zehnder index $3$ and is the asymptotic limit of a one parameter family of planes of $F_E$ contained in $S_E \\setminus \\partial S_E$. A rigid cylinder connecting the orbits $P_{3,E}$ and $P_{2,E}$ completes the foliation $F_E$. Since $F_E$ is a system of transverse sections, all its regular leaves are transverse to the Hamiltonian flow of $H$. As a consequence of the existence of such foliation in $S_E$, we conclude that the hyperbolic orbit $P_{2,E}$ admits at least one homoclinic orbit contained in $S_E\\setminus \\partial S_E$.

Estimar a região de estabilidade de um ponto de equilíbrio assintoticamente estável é importante em aplicações tais como sistemas de potência, economia e ecologia. A compreensão da estrutura qualitativa da fronteira da região de estabilidade é fundamental para estimar com eficiência a região de estabilidade. Caracterizações topológicas e dinâmicas da fronteira da região de estabilidade foram desenvolvidas ao longo das últimas décadas. Estas caracterizações foram desenvolvidas sob hipóteses de hiperbolicidade dos pontos de equilíbrio na fronteira e transversalidade. Para sistemas que dependem de parâmetros, a condição de hiperbolicidade pode ser violada em pontos de bifurcações. Estaremos interessados em estimar a região de estabilidade, para sistemas sujeitos a variações de parâmetros, onde ocorre a violação da condição de hiperbolicidade dos pontos de equilíbrio na fronteira da região de estabilidade devido ao aparecimento de uma bifurcação sela-nó do tipo zero nesta fronteira. Apresentaremos neste trabalho uma caracterização completa da fronteira da região de estabilidade na presença de um ponto de equilíbrio não hiperbólico sela-nó do tipo zero. Motivados também em oferecer um algoritmo conceitual para obter estimativas da região de estabilidade perturbada via conjunto de nível de uma dada função energia na vizinhança de um parâmetro de bifurcação sela-nó do tipo zero, buscaremos exibir resultados que permitam compreender o comportamento da região de estabilidade e de sua fronteira sob a influência das variações do parâmetro, incluindo variações do parâmetro próximo a um parâmetro de bifurcação sela-nó do tipo zero. / Estimating the stability region of an asymptotically stable equilibrium point is fundamental in applications such as power systems, economy and ecology. The knowledge of the qualitative structure of the stability boundary is essential to estimate with efficiency the stability region. Topological and dynamical characterizations of the stability boundary have been developed over the past decades. These characterizations were developed under assumptions of hyperbolicity of equilibrium points on the stability boundary and transversality. For systems that depend on parameters, the condition of hyperbolicity can be violated at points of bifurcations. We will be primarily interested in estimating the stability region, for systems subjected to parameter variations, when the condition of hyperbolicity of equilibrium points on the stability boundary is violated due to the appearance of a type-zero saddle-node bifurcation on the stability boundary. We will develop in this work, a complete characterization of the stability boundary in the presence of a type-zero saddle-node non-hyperbolic equilibrium point. Also, motivated to providing a conceptual algorithm to obtain estimates of the perturbed stability region via level sets of a given energy function in the neighborhood of a type-zero saddle-node bifurcation parameter, we offer results that explain the behavior of the stability region and its boundary under the influence of parameter variations, including variations of the parameter close to a type-zero saddle-node bifurcation parameter.

<p>Osnovni zadatak ove doktorske disertacije jeste da sagleda dru&scaron;tveno&ndash;ekonomski, prosvetni, kulturni i demografski razvoj Užičkog okruga od 1947. god 1963. godine. U disertaciji je prikazan razvoj najznačajnijih privrednih organiazcija Užičkog orkuga (kasnije Sreza Titovo Užice) koje su podstakle promene u svim sverama dru&scaron;tvenog života ovog kraja. Industrijalizacije je inicirala preseljenje stanovnižtva sa sela u industrijske centre. Da bi se obezbedio život novih stanovnika gradova gradili su se infrastrukturni objekti, stanovi, &scaron;kole, vrtide, domovi zdravlja, bolnice, ustanove za sovijalno staranje i kulturne ustavnove. I pored svih dru&scaron;tveno &ndash; političkih protivurečnosti koje su obeležile ovo doba, može se konstatovati da je užički kraj ostvario vidan ekonomski i kulturni razvoj.</p> / <p>The main task of this doctoral dissertation is to<br />examine the socio-economic, educational, cultural<br />and demographic development of the District of<br />Uzice from 1947 to 1963. The dissertation presents<br />the development of the most important business<br />organizations of District of Uzice ( later the County<br />of Titovo Uzice) that have encouraged changes in all<br />spheres of social life in this region. Industrialization<br />has initiated migration of population from rural to<br />industrial centers. In order to maintain a certain<br />quality of life for the new city inhabitants the new<br />infrastructure objects, housing, schools,<br />kindergartens, healthcare centres and hospitals,<br />social welfare and cultural institutions were built.<br />Despite all the socio - political controversies that<br />have marked this period, it can be concluded that<br />the region of Uzice made a significant economic and<br />cultural development in that period.</p>

Os craniofaringiomas são os tumores mais frequentes da região hipotálamohipofisária na faixa etária pediátrica. Apesar de serem histologicamente benignos, sua tendência infiltrativa e seu comportamento agressivo resultam em significante morbimortalidade. Histologicamente podem ser divididos em dois subtipos: adamantinomatosos e papilíferos. A patogênese dos craniofaringiomas é pouco compreendida. Mutações no gene CTNNB1, que codifica a proteína beta-catenina, são a única alteração molecular conhecida até o momento implicada na tumorigênese dos craniofaringiomas adamantinomatosos. Tais mutações afetam o sítio de degradação da beta-catenina, que passa a se acumular no citoplasma e no núcleo, ativando excessivamente a via de sinalização WNT, através da ligação aos fatores de transcrição da família LEF/TCF, levando a tumorigênese. Recentemente foi descoberto um novo mecanismo de determinação da linhagem celular hipofisária regulado pela beta-catenina, através do qual ela interage diretamente com o PROP1 para determinar a diferenciação celular hipofisária. De acordo com esse modelo, o complexo protéico PROP1/beta- catenina atua simultaneamente como repressor do HESX1 e ativador do PIT1, dependendo dos co-fatores associados. Pacientes com mutações germinativas inativadoras no PROP1 desenvolvem hipopituitarismo e podem apresentar aumento hipofisário com imagens de ressonância nuclear magnética (RNM) da região selar muitas vezes semelhantes àquelas dos craniofaringiomas, com hiperssinal em T1. Por outro lado, camundongos com expressão persistente do Prop1 exibem defeitos na regulação da proliferação celular hipofisária, incluindo cistos da bolsa de Rathke, hiperplasia adenomatosa e tumores, sugerindo que mutações com ganho de função no PROP1 também poderiam contribuir para a patogênese de tumores hipofisários em seres humanos. A semelhança entre as imagens de RNM dos pacientes com craniofaringiomas e daqueles com aumento hipofisário devido a mutações inativadoras no PROP1, e o fato de que camundongos transgênicos com expressão persistente do Prop1 apresentam aumento da susceptibilidade a tumores hipofisários, deram base a nossa hipótese de que uma desregulação na expressão do PROP1 em humanos poderia estar envolvida na patogênese dos craniofaringiomas adamantinomatosos. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a presença de mutação somática no exon 3 do CTNNB1 e avaliar a expressão desse gene e do gene PROP1 em craniofaringiomas adamantinomatosos. Foram obtidas 14 amostras desse tipo de tumor por meio da ressecção terapêutica. As amostras foram submetidas à extração do RNA e posterior transcrição reversa para obtenção de cDNA. A partir do cDNA foi realizada PCR e sequenciamento do exon 3 do CTNNB1 em todas as amostras. Porém, a avaliação por PCR em tempo real foi realizada apenas em 12 amostras, devido à qualidade inadequada de 2 amostras para submissão a essa metodologia. Foram encontradas mutações missense, em heterozigose em 9 das 14 amostras, sendo 5 previamente descritas e 2 ainda não descritas em craniofaringiomas adamantinomatosos. Hiperexpressão do CTNNB1 foi encontrada em 7 amostras, sendo 5 com mutação e 2 sem mutação no CTNNB1.A hiperexpressão variou de 2,5 a 6,2 vezes maior que o pool de hipófise normal. Contudo, a expressão do PROP1 foi indetectável em todas as amostras. Concluímos que o aumento da expressão do CTNNB1 presente em 58% das amostras sugere o envolvimento também da hiperexpressão desse gene na etiopatogenia do craniofaringioma adamantinomatoso, enquanto a ausência de expressão do PROP1 afasta a participação desse gene na etiopatogenia do craniofaringioma adamantinomatoso / Craniopharyngiomas are the the commonest tumors to involve the hypothalamo-pituitary regions in childhood population. Histologically they are benign, and can be divided in two primary subtypes: the adamantinomatous and the papillary. Although histologically benign, their infiltrative tendency and aggressive behavior can result in great morbidity. The pathogenesis of craniopharyngiomas is poorly understood. To date, beta-catenin gene (CTNNB1) mutations have been identified only in the adamantinomatous subtype. These mutations affect the degradation target box of beta-catenin that accumulates in the cytoplasm and the nucleus increasing the transcriptional activity of WNT pathway through interaction with the transcription factors of LEF/TCF family, leading to tumorigenesis. Recently, an interaction between beta-catenin and PROP1 was described as a new mecanism for beta-catenindependent regulation of pituitary cell-lineage determination. According to this novel model, the PROP1/beta-catenin proteic complex would act as a binary switch to simultaneously repress the transcription factor HESX1 and to activate expression of transcription factor PIT1, depending on the associated cofactors. Patients with loss-of-function mutations in PROP1 present combined pituitary hormonal deficiency generally associated with pituitary enlargement and the magnetic resonance imaging (MRI) of the sellar region in these patients sometimes resembles that of the craniopharyngiomas, with T1 hyperintense signal. On the other hand, transgenic mice with persistent Prop1 expression exhibit defects consistent with misregulation of pituitary cell proliferation, including adenomatous hyperplasia with formation of Rathke\'s cleft cysts and tumors suggesting that misregulation of PROP1 expression in human could contribute to pathogenesis of pituitary tumors. The similarity between the MRI images of craniopharyngiomas patients and that of patients with loss-of-function mutations in PROP1, associated with the fact that transgenic mice with persistent Prop1 expression exhibit increased susceptibility to pituitary tumors gave rise to our hypothesis that a misregulation of PROP1 expression could be involved in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharyngiomas. The aim of this study was to analyze the presence of somatic mutations in exon 3 of CTNNB1 and the expression pattern of this gene and the PROP1 gene in adamantinomatous craniopharyngiomas. Fourteen samples were obtained from therapeutic surgery and submitted to RNA extraction and reverse transcription in order to produce the cDNA. The cDNA was used as a template to CTNNB1 exon 3 PCR reaction followed by direct sequencing of all samples. However, the real-time RT-PCR analysis was realized only in 12 samples, since 2 of them had an insufficient quality for this method. Missence, heterozygous mutations were found in 9 out of 14 samples; five were previously described and 2 not yet described in adamantinomatous craniopharyngiomas. Overexpression of CTNNB1 was found in 7 samples, which them 5 with CTNNB1 mutation 2 whitout. The overexpression ranged from 2.5 to 6.2 fold more than pituitary normal pool. However, the PROP1 expression was undetectable in all the samples. We could conclude that the amount of 58% CTNNB1 overexpressed samples suggest also a role of this overexpression in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharingiomas, while the undetectable levels of PROP1 exclude a role of this gene in the pathogenesis of adamantinomatous craniopharingiomas