Thèse de doctorat : Sciences [biomécaniques] : Paris 12 : 2004. / Version électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. en fin de chapitre.

Ce document définit et décrit, dans le cadre des systèmes dynamiques à temps continu, un phénomène de discontinuité entre l’espace des trajectoires d’état et l’espace des trajectoires des sorties. Ce phénomène, que nous appellerons singularité de saut, apparaît dans certains systèmes dynamiques alors même que les fonctions des équations différentielles qui en définissent l’évolution sont parfaitement lisses. La thèse analyse le lien entre cette propriété et la propriété de platitude différentielle. Outre la compréhension structurelle des systèmes concernés que la notion de singularité de saut apporte, la thèse souligne aussi les implications sur la formulation de certains problèmes de commande optimale. Plusieurs exemples viennent illustrer cette problématique, notamment celui du robot mobile à plusieurs roues orientables qui a été le point de départ de l’analyse.

Les applications de sécurité routière sont la principale motivation des réseaux de véhicules, bien que d'autres applications de gestion du trafic routier et de divertissement soient envisagées. La communication par diffusion sur plusieurs sauts est une composante importante de ces applications telles que, la signalisation du danger sur la route où la diffusion sur plusieurs sauts est utilisée pour notifier un accident sur la route, une présence d'animal, un objet qui barre la route, un freinage brusque du véhicule en avant, etc. Comme l'information traitée dans ces applications est très critique et peut avoir un effet sur la vie humaine, la diffusion doit être rapide et fiable. Cependant, la diffusion de messages sur plusieurs sauts a de nombreux défis à relever tels que le problème de tempête de diffusion (à savoir, des retransmissions redondantes, une haute charge du canal, une grande contention sur le canal de communication et ainsi, un taux de perte de paquets élevé) dans le cas d'un réseau dense, et le problème de déconnexion quand le réseau est clairsemé. En plus, les applications de sécurité routière sont à temps critique et la satisfaction de leurs exigences est très difficile, car il y a un compromis entre la fiabilité de la dissémination et le délai de livraison. De nombreux travaux ont été menés ces dernières années et une large gamme de mécanismes ont été proposés. Néanmoins, la plupart d'entre eux souffrent toujours de problèmes de collisions quand le réseau est dense et une latence élevée quand la densité du réseau est faible. Le but de cette thèse est d'étudier les protocoles permettant une livraison fiable et rapide de messages d'alerte, de comprendre leurs limites et de proposer une solution pour la dissémination rapide et fiable de l'information de sécurité dans un réseau de véhicule. / Road safety applications are the main motivation of vehicular networks, although other road traffic management and entertainment applications are considered. The multi-hop broadcasting communication is an important component of these applications, such as Road Hazard Signaling application where the multi-hop broadcasting is used to notify an accident on the road, a presence of animal, an object that blocks the road, sudden braking of the vehicle in front, etc. As the information handled in these applications is very critical and can affect the human life the dissemination must be fast and reliable. However, broadcasting messages over several hops comes with many challenges to overcome such as broadcast storm problem (i.e. redundant retransmissions, high load of the channel, high contention on the communication channel and thus, high packet loss rate) in the case of dense network, and the problem of disconnection when the network is sparse. In addition, road safety applications are time-critical and satisfaction of their demands is very difficult because there is a trade-off between the dissemination reliability and the delivery delay. Many studies have been conducted in recent years and a variety of mechanisms have been proposed. However, most of them still suffer from problems of collisions when the network is dense and a high latency when the density of the network is low. The aim of this thesis is to analyze protocols allowing a reliable and fast delivery of alert messages, understand their limitations and propose a solution for fast and reliable dissemination of safety information in vehicular networks.

Durant ma thèse, mes recherches se sont principalement portées sur l'identification des propriétés modulaires de la dysferline, une protéine impliquée dans des dystrophies musculaires, afin d'identifier les approches thérapeutiques les plus prometteuses. Mon travail s’est donc orienté selon deux axes de recherche, une approche par « mini-protéines » et une approche par «saut d’exon », toutes deux basées sur des preuves de principe obtenues chez des patients. Nous avons tout d'abord testé une approche de saut d'exon pour l'exon 32 de DYSF. Nous avons pu établir la fonctionnalité de cette protéine tronquée en permettant son expression dans des cellules de patients déficients en dysferline. Ceci a suggéré que le domaine C2D (encodé par les exons 31 à 34) n'est pas essentiel pour la dysferline puisque l'absence d'une partie de celui-ci n'empêche pas sa fonctionnalité. Nous avons dans le même temps analysé les caractéristiques d'autres domaines de la dysferline, en créant des miniprotéines contenant différentes combinaisons de domaines. Nous avons montré que la partie C-terminale de la dysferline (composée des deux derniers domaines C2 et du passage transmembranaire) était essentielle et suffisante pour la fonctionnalité de la dysferline dans le muscle. L'ensemble de ces résultats démontre que certains domaines de la dysferline sont dispensables, ouvrant ainsi la voie à l'étude d'approches de thérapie génique basé sur les minigènes ou le saut d'exon pour les dysferlinopathies. / During my thesis, my researches have mainly concerned the modular properties of dysferlin, a protein involved in muscular dystrophies, in order to identify the most promising therapeutic approaches.My work has been oriented within two research axes, a mini-proteins approach and an exon-skipping approach, both based on proofs of concept obtained in patients. We first tested an exon-skipping approach for the exon 32 of DYSF, based on the identification of a protein lacking the encoded part of this exon, in an asymptomatic person. We have established the functionality of this truncated protein by allowing its expression in dysferlin-deficient patients' cells. This suggests that the C2D domain (encoded by exons 31 to 34) is not essential for dysferlin since the absence of a part of it don't block its functionality.In the same time we analyzed the characteristics of the others domains of dysferlin, by creating miniproteins containing different combinations of domains. By studying the abilities of this constructs, we have showed that the C-ter part of dysferlin (composed of the last C2 domains and the transmembrane domain) was essential and sufficient for the functionality of dysferlin in muscle. All these results demonstrate that several domains of dysferlin are dispensable, paving the way for studying gene therapy approaches, based on minigenes or exon-skipping for dysferlinopathies.

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Actuellement, le principe de dimensionnement à la capacité est fortement utilisé dans le domaine du génie parasismique. De manière simplifiée, cette méthode de dimensionnement consiste à dissiper l'énergie injectée à une structure lors d'une secousse sismique par la déformation inélastique d'un élément structural sacrificiel. Cette méthode de dimensionnement permet d'obtenir des structures économiques, car cette dissipation d'énergie permet de réduire substantiellement les efforts qui se retrouvent à l'intérieur de la structure. Or, la conséquence de ce dimensionnement est la présence de dégâts importants à la structure qui suivent à la secousse sismique. Ces dégâts peuvent engendrer des coûts supérieurs aux coûts d'érection de la structure. Bien entendu, sachant que les secousses sismiques d'importance sont des phénomènes rares, l'ingénieur est prêt à accepter ce risque afin de diminuer les coûts initiaux de construction. Malgré que cette méthode ait permis d'obtenir des constructions économiques et sécuritaires, il serait intéressant de développer un système qui permettrait d'obtenir des performances de contrôle des efforts sismiques comparables à un système dimensionné selon un principe de dimensionnement à la capacité sans les conséquences négatives de ces systèmes. En utilisant les principes d'isolation à la base, il a été possible de développer un système de reprise des forces sismiques (SRFS) qui permet d'obtenir un contrôle des efforts sismiques concurrentiels tout en gardant une structure complètement élastique. Ce système consiste à insérer un matériel élastomère entre l'assemblage de la poutre et des contreventements à l'intérieur d'un cadre contreventé conventionnel. Cette insertion permet de diminuer substantiellement la rigidité latérale du bâtiment, ce qui a pour conséquence d'augmenter la valeur de la période fondamentale du bâtiment dans lequel ces cadres sont insérés. Ce phénomène est appelé le saut de période. Ce saut de période permet de réduire grandement l'amplification dynamique essuyée lors d'un séisme dû au contenu fréquentiel particulier des secousses sismiques. Toutefois, la réduction de la rigidité globale a pour conséquence d'augmenter grandement les déplacements de fonctionnement de la structure, ce phénomène étant mitigé par les propriétés amortissantes de l'élastomère utilisé. Le SRFS proposé a été étudié dans le cadre de la présente maîtrise. Les objectifs de l'étude consistent à démontrer l'efficacité et la faisabilité du système proposé ainsi que de développer une méthode de dimensionnement efficace et sécuritaire pour ce genre de système. Afin de faciliter l'obtention des objectifs, l'approche qui a été utilisée est l'étude comparative d'un même bâtiment dimensionné selon deux principes. Le premier est le dimensionnement à la capacité. Le second est un dimensionnement employant le système proposé. La présente étude a été scindée en quatre parties distinctes. La première est l'étude du matériel élastomère afin de déterminer les propriétés utiles lors d'un dimensionnement. La seconde est le dimensionnement et l'étude en laboratoire du comportement d'un cadre contreventé selon un principe de dimensionnement à la capacité. La troisième partie est le dimensionnement et l'étude en laboratoire du comportement d'un cadre contreventé intégrant des amortisseurs élastomères. La quatrième et dernière partie est l'étude comparative des performances sismiques d'un bâtiment qui emploie des cadres amortis avec des amortisseurs élastomères avec les performances d'un bâtiment qui emploie un SRFS par contreventements classiques. À la suite des différentes analyses, il a été possible de conclure sur les performances du système proposé employant des amortisseurs élastomères. Le système possède un excellent comportement quant aux sollicitations sismiques. Le contrôle des efforts sismiques est du même ordre qu'un SRFS par contreventements de ductilité modérée (réduction des efforts élastiques par un facteur de 3). Bien que la demande en déplacement soit plus grande pour le système proposé que pour un système contreventé traditionnel, la demande en déplacement est adéquatement contrôlée. Finalement, il a été possible de confirmer que le système proposé répond élastiquement aux sollicitations sismiques et son comportement après une sollicitation violente est adéquat. Toutefois, les connaissances limitées du matériel élastomère employé causent l'obtention de dimensionnement moins performant qu'attendu. L'ensemble de l'étude a permis de mettre en relief les caractéristiques et les avantages indéniables du SRFS proposé. Toutefois, certains points nécessitant davantage d'études ont également été soulevés lors de cette recherche : le comportement de l'élastomère utilisé pour un plus vaste domaine de situations que celle considérée dans cette étude (par exemple, l'impact de la température sur le caoutchouc et le comportement en fatigue de ce dernier) ainsi que le comportement du système étudié pour un domaine plus vaste d'applicabilité (par exemple, l'applicabilité du système à des bâtiments multiétagés).

Les dysferlinopathies constituent un groupe de dystrophies musculaires autosomiques récessives comprenantprincipalement la myopathie des ceintures (LGMD) de type 2B et la myopathie distale de Miyoshi. Elles sont causéespar des mutations dans le gène DYSF qui se situe dans la région chromosomique 2p13.1-13.3 (NM_003494). Ce gènecomporte 55 exons répartis sur plus de 230 kb. Il est exprimé principalement dans le muscle squelettique etcardiaque, mais également dans d'autres tissus (placenta...) et types cellulaires tels que lesmonocytes/macrophages. La dysferline (2080 acides aminés, 237 kDa, O75923) fait partie de la famille des Ferlineset comporte 7 domaines C2, senseur de calcium et un domaine transmembranaire C-terminal.La dysferline participe à la formation des tubules-T et à la fusion des myoblastes en myotubes avec lamyoferline (un autre membre de la famille). Elle est localisée au sarcolemme de la fibre musculaire squelettiqueadulte, où elle joue un rôle dans sa réparation. En effet, chez l’homme comme dans les modèles murins, en absencede dysferline, des vésicules, dont la nature n’est pas clairement établie, s’accumulent sous le sarcolemme lésé sansfusionner avec celui-ci. Elle interagirait avec plusieurs protéines membranaires ou cytosoliques, dont certaines(comme la cavéoline 3) sont aussi impliquées dans d’autres formes de LGMD.Au cours de ma thèse, mon travail a été axé d’une part sur l’amélioration des techniques de diagnostic : étudede délétion/duplication dans le gène DYSF par CGH et le développement d’un test permettant d’évaluerl’absence/présence de la dysferline à partir de sang total par des techniques de FACS et d’immunofluorescence.D’autre part j’ai également étudié la pertinence d’approches thérapeutiques. Ainsi, nous avons mis en évidence unelarge délétion homozygote des ¾ du gène DYSF chez une patiente présentant un phénotype modéré dedysferlinopathies. Cette délétion permet cependant la production d’une dysferline tronquée. L’identification decette miniprotéine, la première identifiée à ce jour a permis de mettre en évidence l’aspect en partie modulaire dela dysferline. Une autre donnée sur le caractère modulaire de la dysferline est apparue dans la littérature, cette foismontrant le caractère dispensable de l’exon 32. Sur la base de cette observation clinique, nous avons développéune approche thérapeutique par saut d’exon pour les dysferlinopathies, en démontrant dans un premier temps safaisabilité technique sur l’exon 32.L’ensemble de ces travaux permettront probablement l’amélioration du diagnostic différentiel desdysferlinopathies, tout en fournissant de nouvelles pistes pour comprendre les rôles de la dysferline et offrir ainsides pistes thérapeutiques pour le traitement de patients souffrant de ces pathologies. / Dysferlinopathies are a group of autosomal recessive muscular disorders including mainly limb girdlemuscular dystrophy 2B (LGMD2B) and Miyoshi Myopathy (MM), caused by mutation in DYSF gene (2p13.1-13.3). It is composed by 55 exons spreading on 234 kb of genomic DNA and it is expressed mainly in skeletal and heart muscle and monocytes/macrophages.Dysferlin (2080 amino-acids, molecular weight 237 kDa) belongs to the Ferlin family as Myoferline, which is also expressed in muscle. Dysferlin is involved with Myoferlin in myoblasts fusion and T-tubule formation. In adult skeletal muscle, Dysferlin is localized at the sarcolemma where it plays its main function: the sarcolemma repair after muscular wounding. It has been suggested that Dysferlin allows them to fuse with the plasma membrane in order to provide the required plasma membrane to reseal the wound. During these years, my work was essentially focused on the improvement of diagnosis technique (evaluation of CGH array to detect deletion/duplication event in DYSF gene and development of test able to detect absence/presence of Dysferlin in whole blood), the functional exploration of diagnosis technique (evaluation of CGH array to detect deletion/duplication event in DYSF gene and development of test able to detect absence/presence of Dysferlin in whole blood), and the development of promising therapeutics approaches: AAV gene transfer of a minidysferlin which was identified in patient presenting a mild phenotype and for the first time the demonstration of the feasibility of an exon-skipping therapeutics strategy for dysferlinopathies.

Le complexe lombo-pelvi-fémoral est une zone charnière du corps humain. Son rôle d’équilibration a étédémontré à de nombreuses reprises alors que sa fonction motrice, lors de mouvements explosifs requérant uneextension totale de la chaine articulaire, a été peu étudiée. Ainsi, l’objectif de ce travail a été d’évaluer le rôle moteurdu complexe lombo-pelvi-fémoral lors d’un mouvement de squat jump. A cet effet, une approche expérimentale(cinématique, dynamique et électromyographique) couplée à un modèle de simulation du système musculo-squelettiqueont été appliqués à l’analyse du squat jump dans le plan sagittal. Les résultats montrent, dans un premier temps, que lesétudes ne prenant pas en compte le complexe lombo-pelvi-fémoral conduisent à des erreurs de surestimation du travailmécanique attribué à l’articulation de la hanche lors de squat jumps avec ou sans balancé de bras. Dans un secondtemps, il apparaît que l’extension du rachis lombaire permise par l’erector spinae participe à l’atteinte d’une hauteurmaximale de saut. Ceci confirme l’hypothèse du rôle moteur du complexe lombo-pelvi-fémoral, soulignant égalementla contribution effectrice du muscle erector spinae, qui est accrue avec l’augmentation de sa force maximale et lorsd’une flexion initiale du tronc importante. En conclusion, il semble pertinent d’intégrer le complexe lombo-pelvifémoraldans l’analyse du squat jump en vue d’ouvrir de nouvelles perspectives d’entrainement visant à l’améliorationde la détente verticale. / The lumbo-pelvic-hip complex is an important structure of the human body. Its function of balancing the bodyhas been pointed out in many studies. While its motor function has rarely been investigated, especially duringexplosive movements involving a global extension of the whole body. Thus, the purpose of this work was to evaluatethe role of the lumbo-pelvic-hip complex during squat jumping. To this end, an experimental approach (kinematics,kinetics and electromyographic) as well as a simulation model of the musculoskeletal system have been used to analyzethe squat jump in the sagittal plan. The results show, firstly that studies which do not take into consideration the lumbopelvic-hip complex, lead to an overestimation of the mechanical work attributed to the hip joint during maximal squatjumps performed arms akimbo or with an arm swing. Secondly, the extension of the lumbar spine enabled by theerector spinae activation contributes to achieve a maximal vertical jump height. This result confirms the assumptionsabout the motor function of the lumbo-pelvic-hip complex and the erector spinae. Moreover, the contribution of thismuscle is increased when its maximal strength is enhanced and when the trunk is initially flexed. In conclusion, itseems relevant to take into consideration the lumbo-pelvic-hip complex when maximal squat jumping is studied. Thiswould also contribute to new training perspectives in order to improve maximal vertical jump height.

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Nous avons étudié la dynamique des sauts quantiques de phase (quantum phase-slips) dans différents types de chaînes de jonctions Josephson. Les sauts de phase sont contrôlés par le rapport entre l'énergie Josephson et l'énergie de charge de chaque jonction. Nous avons mesuré l'effet des sauts de phase sur l'état fondamental de la chaîne et nous avons observé l'interférence quantique de sauts de phase (effet Aharonov-Casher). Les résultats de nos mesures sont en très bon accord avec les prédictions théoriques. Nous avons montré qu'une chaîne de jonctions Josephson polarisée en phase, présente un comportement collectif, similaire à un objet macroscopique. Les résultats de cette thèse ouvrent la voie pour la conception de nouveaux circuits Josephson, comme par exemple un qubit topologiquement protégé ou un dispositif quantique pour la conversion courant-fréquence.