169 Patienten mit Schilddrüsenmalignomen (65 männlich, 104 weiblich), im Erhebungszeitraum vom 01.01.1969 bis 01.07.1995, wurden retrospektiv bezüglich der verschiedenen Karzinomentitäten, der gewählten Operationsmethode und Operationsradikalität, sowie des postoperativen TNM- und UICC-Stadiums ausgewertet. Schwerpunkt der Auswertung lag auf Beobachtung von Überlebenszeit, Tumorletalität, Entstehung locoregionärer Rezidive (Lokalrezidive, Lymphknotenrezidive) rezidivfreie Zeit und Auftreten von Fernmetastasen im Vergleich niedriger zu höheren Tumorklassen. Die Resultate zeigten, daß papilläre Schilddrüsenkarzinome im Vergleich zu medullären und anaplastischen Karzinomen die beste, anaplastische Schilddrüsenkarzinome die schlechteste Prognose aufweisen. Rezidive traten bei allen Schilddrüsenmalignomen auf, jedoch fand sich ein Einfluß des histologischen Typ auf die Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit vom Stadium. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich im Vergleich R0- versus R1/R2-Resektion, so daß beim Schilddrüsenkarzinom unbedingt die vollständige Tumorentfernung angestrebt werden muß. Die Lymphadenektomie bietet beim differenzierten Karzinom im Stadium N0 keinen Vorteil, hingegen sollte im Stadium N1 Kompartment-orientiert vorgegangen werden. Aufgrund der frühen Metastasierung in die Lymphknoten ist beim medullären Schilddrüsenkarzinom eine Lymphknotendissektion der Kompartimente I – III unabhängig vom Stadium, sowohl bei Lymphknotenbefall, als auch Lymphknoten-negativen Patienten anzustreben, einschließlich der Ausräumung des Kompartment IV bei vorliegenden Lymphknotenfiliae im antero-superioren Mediastinum. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, daß Thyreoidektomie en Prinzip bei allen Malignomen erfolgen sollte, um okkulte Tumoranteile und eventuell vorliegende Mikrometastasen zu entfernen. Thyreoidektomie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, um die Möglichkeit der Radiojod-Therapie (RJT) zur Ablation des möglich verbliebenen Schilddrüsengewebes und möglicher bzw. vorhandener Filiae zu verbessern. Ausnahme ist ein, nach beidseitiger subtotaler Schilddrüsenresektion zufällig gefundenes solitäres okkultes papilläres Mikrokarzinom (pT1a), sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und Hinweise auf Lymphknotenfiliae fehlen. Selektive Lymphadenektomieverfahren werden nur beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom im Stadium I und II nach UICC angewandt. Durchführung einer modifiziert radikalen Neck-Dissektion ist bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen unabhängig vom Stadium, sowie bei papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom im Stadium III und IV indiziert. Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen erbringt die postoperative RJT einen signifikanten Vorteil in Rezidivrate und Prognose. / 169 patients with thyroid malignomas (65 male, 104 female), in the elevation period of 01/01/1969 to 07/01/1995 were retrospectively evaluated, referring to the different groups of thyroid carcinoma, the post-surgical TNM system (pTNM) and special attention to the stages I - IV of UICC. Main focus of the analysis lay on observation of the survival time, lethality of tumor, origin of loco regional recurrence (local recurrence, recurrence in the lymph nodes), recurrence-free time and appearance of distant metastases in comparison of lower to higher tumor classes. The results show that papillary thyroid carcinoma in comparison to medullary and anaplastic carcinomas have the best, anaplastic carcinomas the worst prognosis. Recurrence appeared for all thyroid malignomas, however, an influence of the histologic type on the frequency of recurrence was found as a function of stage. Statistically significant differences were found in the comparison of R0- versus R1/R2 resection, so that for the thyroid carcinoma absolutely the complete resection of the tumour must be aimed. The lymphadenectomie offers no advantage for the differentiated thyroid carcinomas in the stage N0, whereas lymphadenectomy should be carried out compartment-oriented in the stage N1. On account of the early metastasing in the lymph nodes for the medullary carcinoma, with lymph node maifestation, as well as lymph node-negative patients, a lymph node dissection of the compartment I - III independently of stage is necessary, including the removal of the compartment IV with present lymph node metastasis in the antero-superior mediastinum. From the results can be deduced that thyreoidectomy en principle should take place for all thyroid malignomas to remove occult tumor portions and possibly present micrometastases. Thyreoidektomie for the differentiated thyroid carcinoma to improve the possibility of the radio iodine therapy (RJT) for the ablation possibly remained thyroid tissue and possible or existing metastases. Exception is a solitary occult papillary microcarcinoma (pT1a) after subtotal thyroid resection on both sides, which was found accidental, if the tumour is removed in the healthy and an indication for lymph node metastases is absent. Selective procedures of lymph node dissection are used exclusively for differentiated thyroid carcinoma in the stage I and II of UICC. Implementation of a modified radical neck-dissektion is indicated for any medullary thyroid carcinoma independent of stage and for papillary and follicular thyroid carcinomas in the stage III and IV. For differentiated thyroid carcinomas the postoperative RJT produces a significant advantage in recurrence rate and prognosis.

Die Definition von Calcitonin-Referenzintervallen in der Pädiatrie ist für den behandelnden Arzt und den betroffenen Patienten von hohem Stellwert, um die Thyreoidektomie beim medullären Schilddrüsenkarzinom zeitgerecht einzuleiten. Die Leitlinien der „American Thyroid Association“ empfehlen die Operation bei Anstieg des Hormons über den Referenzbereich. Es existiert jedoch kein Referenzbereich für Kinder- und Jugendliche für die sensitivste Messmethode (elektrochemischer Lumineszenzimmunoassay - ECLIA) zum Nachweis von Calcitonin in der Patientenversorgung. Mit Hilfe der LIFE-Child-Kohorte war es möglich, ein phänotypisch gesundes Probandenkollektiv (Probanden: 2639, Messungen: 6090) zu rekrutieren, das zur Referenzwerterstellung hinzugezogen wurde. Die Blutproben konnten standardisiert im Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik (Universitätsklinikum Leipzig) weiterverarbeitet werden. Probanden mit möglichen Einflussfaktoren auf den Calcitonin-Spiegel wurden ausgeschlossen. Statistisch wurden die Referenzbereiche nach einem neuen Ansatz berechnet. Die Validation der Referenzbereiche erfolgte anhand zweier klinischer Patientenkohorten: Kinder und Jugendliche mit Multipler Endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN 2) und mit Schilddrüsenerkrankungen. Wir konnten erstmalig nachweisen, dass Calcitonin in Kindern nicht nur alters- sondern auch geschlechtsabhängig konzentriert ist. Weiterhin unbekannt war, dass während der Pubertät der Calcitonin-Spiegel ein zweites Mal verstärkt abfällt. Die erstellten Referenzintervalle wurden erfolgreich an zwei Patientenkohorten validiert. Bei den MEN 2 erkrankten Kindern war es möglich zwischen gesunden, erkrankten und wiedererkrankten Patienten zu differenzieren. Während bei Erwachsenen Kontroverse bezüglich des Einflussfaktors von Schilddrüsenerkrankungen auf die Calcitonin-Spiegel besteht, wurde bei Kindern kein Effekt auf die Höhe des Hormons im Serum nachgewiesen. Es lässt sich schlussfolgern, dass Calcitonin-Messungen bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Adoleszenten alters- und geschlechtsabhängig interpretiert werden müssen. Der ECLIA ist in der Lage, Diagnose- und Therapiemonitoring beim medullären Schilddrüsenkarzinom von pädiatrischen Patienten optimal zu unterstützen und den Zeitpunkt einer Schilddrüsenentfernung bedarfsgerecht zu planen. Dabei scheinen Schilddrüsenerkrankungen einen geringeren Einfluss auf die Calcitonin-Spiegel von Kindern als von Erwachsenen zu haben.:1. Abkürzungsverzeichnis III 2. Bibliographische Beschreibung IV 3. Einführung 1 3.1 Calcitoninwirkung und Calciumhomöostase 1 3.2 Spontanes versus heriditär auftretendes medulläres Schilddrüsenkarzinom 2 3.3 Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern und Jugendlichen 3 3.3.1 RET-Protoonkogen 4 3.3.2 Calcitonin 5 3.3.3 Carcinoembryonales Antigen, Procalcitonin und Chromogranin A 10 3.4 Etablierung von Referenzwerten für Calcitonin bei Kindern und Jugendlichen 11 3.5 Aufgabenstellungen 12 4. Publikationsmanuskript 13 5. Zusammenfassung 25 6. Literaturverzeichnis VI 7. Addendum XVII 7.1 Darstellung des eigenen Beitrages XVII 7.2 Selbstständigkeitserklärung XIX 7.3 Curriculum vitae XX 7.4 Publikationen XXI 7.5 Danksagungen XXII

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Die Definition von Calcitonin-Referenzintervallen in der Pädiatrie ist für den behandelnden Arzt und den betroffenen Patienten von hohem Stellwert, um die Thyreoidektomie beim medullären Schilddrüsenkarzinom zeitgerecht einzuleiten. Die Leitlinien der „American Thyroid Association“ empfehlen die Operation bei Anstieg des Hormons über den Referenzbereich. Es existiert jedoch kein Referenzbereich für Kinder- und Jugendliche für die sensitivste Messmethode (elektrochemischer Lumineszenzimmunoassay - ECLIA) zum Nachweis von Calcitonin in der Patientenversorgung. Mit Hilfe der LIFE-Child-Kohorte war es möglich, ein phänotypisch gesundes Probandenkollektiv (Probanden: 2639, Messungen: 6090) zu rekrutieren, das zur Referenzwerterstellung hinzugezogen wurde. Die Blutproben konnten standardisiert im Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik (Universitätsklinikum Leipzig) weiterverarbeitet werden. Probanden mit möglichen Einflussfaktoren auf den Calcitonin-Spiegel wurden ausgeschlossen. Statistisch wurden die Referenzbereiche nach einem neuen Ansatz berechnet. Die Validation der Referenzbereiche erfolgte anhand zweier klinischer Patientenkohorten: Kinder und Jugendliche mit Multipler Endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN 2) und mit Schilddrüsenerkrankungen. Wir konnten erstmalig nachweisen, dass Calcitonin in Kindern nicht nur alters- sondern auch geschlechtsabhängig konzentriert ist. Weiterhin unbekannt war, dass während der Pubertät der Calcitonin-Spiegel ein zweites Mal verstärkt abfällt. Die erstellten Referenzintervalle wurden erfolgreich an zwei Patientenkohorten validiert. Bei den MEN 2 erkrankten Kindern war es möglich zwischen gesunden, erkrankten und wiedererkrankten Patienten zu differenzieren. Während bei Erwachsenen Kontroverse bezüglich des Einflussfaktors von Schilddrüsenerkrankungen auf die Calcitonin-Spiegel besteht, wurde bei Kindern kein Effekt auf die Höhe des Hormons im Serum nachgewiesen. Es lässt sich schlussfolgern, dass Calcitonin-Messungen bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Adoleszenten alters- und geschlechtsabhängig interpretiert werden müssen. Der ECLIA ist in der Lage, Diagnose- und Therapiemonitoring beim medullären Schilddrüsenkarzinom von pädiatrischen Patienten optimal zu unterstützen und den Zeitpunkt einer Schilddrüsenentfernung bedarfsgerecht zu planen. Dabei scheinen Schilddrüsenerkrankungen einen geringeren Einfluss auf die Calcitonin-Spiegel von Kindern als von Erwachsenen zu haben.:1. Abkürzungsverzeichnis III 2. Bibliographische Beschreibung IV 3. Einführung 1 3.1 Calcitoninwirkung und Calciumhomöostase 1 3.2 Spontanes versus heriditär auftretendes medulläres Schilddrüsenkarzinom 2 3.3 Diagnostik des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern und Jugendlichen 3 3.3.1 RET-Protoonkogen 4 3.3.2 Calcitonin 5 3.3.3 Carcinoembryonales Antigen, Procalcitonin und Chromogranin A 10 3.4 Etablierung von Referenzwerten für Calcitonin bei Kindern und Jugendlichen 11 3.5 Aufgabenstellungen 12 4. Publikationsmanuskript 13 5. Zusammenfassung 25 6. Literaturverzeichnis VI 7. Addendum XVII 7.1 Darstellung des eigenen Beitrages XVII 7.2 Selbstständigkeitserklärung XIX 7.3 Curriculum vitae XX 7.4 Publikationen XXI 7.5 Danksagungen XXII

Background: Recently high-throughput sequencing (HTS) using next generation sequencing techniques became useful in digital gene expression profiling. Our study introduces analysis options for HTS data based on mapping to miRBase or counting and grouping of identical sequence reads. Those approaches allow a hypothesis free detection of miRNA differential expression. Methods: We compare our results to microarray and qPCR data from one set of RNA samples. We use Illumina platforms for microarray analysis and miRNA sequencing of 20 samples from benign follicular thyroid adenoma and malignant follicular thyroid carcinoma. Furthermore, we use three strategies for HTS data analysis to evaluate miRNA biomarkers for malignant versus benign follicular thyroid tumors. Results: High correlation of qPCR and HTS data was observed for the proposed analysis methods. However, qPCR is limited in the differential detection of miRNA isoforms. Moreover, we illustrate a much broader dynamic range of HTS compared to microarrays for small RNA studies. Finally, our data confirm hsa-miR-197-3p, hsa-miR-221-3p, hsa-miR-222-3p and both hsa-miR-144-3p and hsa-miR-144-5p as potential follicular thyroid cancer biomarkers. Conclusions: Compared to microarrays HTS provides a global profile of miRNA expression with higher specificity and in more detail. Summarizing of HTS reads as isoform groups (analysis pipeline B) or according to functional criteria (seed analysis pipeline C), which better correlates to results of qPCR are promising new options for HTS analysis. Finally, data opens future miRNA research perspectives for HTS and indicates that qPCR might be limited in validating HTS data in detail.

Erhöhte Inzidenzen eines Schilddrüsenkarzinoms bei Hashimoto-Thyreoiditis (HT) wurden 1955 erstmals publiziert. Ähnliche Arbeiten liegen für Morbus Basedow (MB) vor. Die Beobachtungen sind weiter Gegenstand kontroverser Diskussionen. Die Ätiopathogenese ist ungeklärt. Aus einem Zeitraum von sieben Jahren wurden 112 Patienten mit MB und 77 Patienten mit HT als histologische Diagnose identifiziert und retrospektiv untersucht. Die Karzinominzidenz bei HT (16,9%) und MB (7,1%) ist gegenüber einer normalen Struma multinodosa deutlich erhöht. Multifokale Befunde fanden sich bei HT häufiger (38,5% vs 0%; p<0,05). Patienten mit MB wurden häufiger primär total thyreoidektomiert als Patienten mit HT (72,3% vs 42,9%; p<0,05). Dementsprechend waren bei Patienten mit HT mehr zweizeitige Verfahren notwendig als bei MB (11,7% vs 3,6%; p<0,05). Präoperativ wurde kein Karzinom definitiv gesichert. Eine präoperative richtig-positive Diagnose der Autoimmunerkrankung lag bei MB häufiger vor als bei HT (97,3% vs 68,6%; p<0,05). Eine Optimierung der Diagnostik, z.B. durch gezielten Einsatz der Feinnadelpunktion bei suspekten Knotenbefunden ist zu diskutieren. Weiterführende Untersuchungen zu Tumormarkern, u.a. im Gewebe, werden in Zukunft vermehrt im Fokus stehen.

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Background: Recently high-throughput sequencing (HTS) using next generation sequencing techniques became useful in digital gene expression profiling. Our study introduces analysis options for HTS data based on mapping to miRBase or counting and grouping of identical sequence reads. Those approaches allow a hypothesis free detection of miRNA differential expression. Methods: We compare our results to microarray and qPCR data from one set of RNA samples. We use Illumina platforms for microarray analysis and miRNA sequencing of 20 samples from benign follicular thyroid adenoma and malignant follicular thyroid carcinoma. Furthermore, we use three strategies for HTS data analysis to evaluate miRNA biomarkers for malignant versus benign follicular thyroid tumors. Results: High correlation of qPCR and HTS data was observed for the proposed analysis methods. However, qPCR is limited in the differential detection of miRNA isoforms. Moreover, we illustrate a much broader dynamic range of HTS compared to microarrays for small RNA studies. Finally, our data confirm hsa-miR-197-3p, hsa-miR-221-3p, hsa-miR-222-3p and both hsa-miR-144-3p and hsa-miR-144-5p as potential follicular thyroid cancer biomarkers. Conclusions: Compared to microarrays HTS provides a global profile of miRNA expression with higher specificity and in more detail. Summarizing of HTS reads as isoform groups (analysis pipeline B) or according to functional criteria (seed analysis pipeline C), which better correlates to results of qPCR are promising new options for HTS analysis. Finally, data opens future miRNA research perspectives for HTS and indicates that qPCR might be limited in validating HTS data in detail.:Background; Methods; Results; Discussion; Conclusions

Schilddrüsenhormone benötigen als geladene Proteine Transporter um Zellmembranen zu durchqueren. Ein sehr spezifisches Transportprotein ist der Monocarboxylattransporter 8 (Mct8). Mutationen in MCT8 führen beim Menschen zu einer schweren X-gekoppelten mentalen Retardierung, die mit sehr speziellen Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte im Serum einher geht. Zur genaueren Untersuchung der Funktion von Mct8 sowie Mechanismen der Erkrankung wurde ein Knock-out Mausmodell für Mct8 generiert und mit dem menschlichen Phänotyp verglichen. Mct8-defiziente Mäuse replizieren den humanen Phänotyp in Hinsicht auf veränderte Schilddrüsenhormonparameter im Serum. Dennoch weisen diese Mäuse keine morphologischen Veränderungen des Gehirns auf. Ein in dieser Arbeit erstmalig nachgewiesenes ähnlich einer Hyperthyreose verändertes Angstverhalten sowie ein ähnlich einer Hypothyreose verändertes Putzverhalten führte zu der Hypothese, dass es andere Transporter gibt, die den Verlust von Mct8 kompensieren. Ein Kandidat mit einem ähnlichen Expressionsmuster in verschiedenen Geweben und auch in Zelltypen des Gehirns ist der L-Typ Aminosäuretransporter 2 (Lat2). Mct8 ist bei der Maus und beim Menschen während der Entwicklung stark in Neuronen und anderen Zelltypen des Gehirns exprimiert. LAT2 ist jedoch anders als bei der Maus beim Menschen während der Entwicklung in Neuronen nicht nachweisbar. Lat2 könnte also bei der Maus, jedoch nicht beim Menschen den Verlust von Mct8 während der Gehirnentwicklung kompensieren und somit den Unterschied zwischen beiden Phänotypen erklären. Die Untersuchung von Mct8-defizienten Mäusen konnte jedoch auch einen neuen Phänotyp aufdecken: das Fehlen von Mct8 führt bei Mäusen mit zunehmendem Alter zu Hyperplasien der Schilddrüse, die als papilläre Schilddrüsenkarzinome klassifiziert wurden. Bei einem Patienten mit Allan-Herndon-Dudley-Syndrom konnten hierauf ebenfalls hyperplastische Veränderungen der Schilddrüse gefunden werden. / Thyroid hormones are charged molecules and therefore need transporters to cross the cell membrane. One very specific transport protein is the monocarboxylatetransporter 8 (Mct8). Mutations in MCT8 lead to a severe form of X-linked mental retardation in humans in combination with very specific changes in thyroid hormone serum parameters. A mouse model of Mct8-deficiency was generated and compared to the human phenotype to be able to precisely analyze functions of Mct8 and mechanisms of the disease. Mct8-deficient mice do replicate the human phenotype concerning changes of thyroid hormones in serum. However, these mice did not show any morphological changes in the brain. This work could show for the first time changes in anxiety-related behaviour indicative of hyperthyroidism as well as changes in grooming behaviour indicative of hypothyroidism. This led to the hypothesis that other transporters exist that can compensate for the loss of Mct8. One candidate that has a similar expression pattern in different tissues and cell types of the brain is the L-type amino acid transporter 2 (Lat2). Mct8 is highly expressed in neurons and other cell types of mice and humans during development. LAT2 is in contrast to the mouse not detectable in human developing neurons. Therefore, Lat2 could compensate in the mouse but not in the human for the loss of Mct8 during brain development. This could explain the differences between both phenotypes. Nevertheless, the analysis of Mct8-deficient mice could also disclose a new phenotype: the loss of Mct8 leads to thyroid hyperplasia in mice that increases with age and could be classified as papillary thyroid carcinoma. Thereupon, hyperplastic changes of the thyroid could also be detected in a patient with Allan-Herndon-Dudley syndrome.