La zone marginale de la rate apparaît comme un lieu stratégique de détection des antigènes et agents pathogènes véhiculés par le sang. Ces propriétés sont principalement liées à la présence de cellules appartenant au système immunitaire inné parmi lesquelles se trouvent des nombreuses cellules présentatrices d'antigènes (APC), comme les macrophages, les lymphocytes B de la zone marginale (MZB) ou encore les cellules dendritiques (DC). Ces cellules représentent une première ligne de défense contre les pathogènes véhiculés par le sang et sont importantes pour l'initiation des réponses immunes. Il a fortement était suggéré la localisation dans la zone marginale d'une autre population appartenant au système immunitaire inné : les lymphocytes T Natural Killer invariants ou iNKT. Ces lymphocytes T non conventionnels sont caractérisés par l'expression de marqueurs de cellules NK et de lymphocytes T conventionnels notamment le TCR. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, les iNKT reconnaissent des antigènes (Ag) lipidiques (d'origine exogène ou endogène) présentés par l'intermédiaire de la molécule CD1d exprimée à la surface des APC, notamment les DC. En réponse à ces lipides, et notamment l'α-galactosylceramide (α-GalCer), les cellules iNKT ont la capacité unique de sécréter rapidement de grandes quantités de cytokines immunomodulatrices comme l'IFN-γ et/ou l'IL-4 qui, en retour, permettent l'activation d'autres populations immunes telles que les DC, les cellules NK, les lymphocytes B et lymphocytes T conventionnels. Les DC, en tant qu'APC professionnelles, sont de puissantes cellules activatrices des lymphocytes T conventionnels mais également des iNKT. Cependant, bien que souvent souligné dans la littérature, le rôle des autres APC dans l'activation des lymphocytes T conventionnels mais surtout des iNKT restait relativement obscur lorsque ce travail de thèse a débuté. Parmi les APC, les MZB représentaient des cibles idéales puisqu'elles ont la particularité d'exprimer fortement les molécules de présentation telle que les molécules du CMH de classe II, la molécule CD1d mais aussi les molécules de co-stimulation. Nous avons donc débuté notre travail par l'étude du rôle des MZB dans l'activation des lymphocytes conventionnels et des iNKT. Nous montrons que les MZB sensibilisés avec un peptide de l'ovalbumine sont capables d'activer les lymphocytes T CD4+, dont la réponse est orientée vers un profil Th1 après l'activation des MZB par le CpG-ODN (agoniste du TLR-9). Ainsi, les MZB se comportent comme de véritables APC. Nous avons ensuite étudié l'activation des iNKT en réponse à lα'-GalCer. De façon surprenante, bien que les MZB expriment fortement la molécule CD1d, elles sont incapables d'activer in vitro les iNKT primaires en réponse l'α-GalCer libre. Elles sont cependant capables de présenter l'α-GalCer aux iNKT suggérant qu'il manque aux MZB des facteurs (solubles ou non) pour induire l'activation des iNKT. De façon intéressante, l'ajout de DC non sensibilisées restaure la production d'IFN-γ et d'IL-4 par les iNKT co-cultivés en présence de MZB sensibilisés avec l'α-GalCer. Nous montrons que les DC participent à cette activation via un mécanisme de présentation croisée mais également via l'apport de facteurs nécessaires aux MZB pour induire l'activation des iNKT. Il existe une réelle coopération entre ces deux types d'APC pour une activation optimale des iNKT. Finalement, nous montrons que les MZB sensibilisés avec l'α-GalCer induisent l'activation des lymphocytes iNKT et NK in vivo. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les DC qui comme indiqué ci-dessus, sont des APC professionnelles. Cependant, dans la rate, les DC représentent une population très hétérogène dont le rôle de chaque sous-population notamment dans l'activation des iNKT était également très peu connu lorsque ce travail a débuté.

Cette thèse a été réalisée dans le cadre d’une convention CIFRE, marquant la collaboration entre le LBMC (Laboratoire de Biomécanique et Mécanique des Chocs) et le Centre de Médecine Physique et de Réadaptation L’ADAPT Loiret. Le LBMC résulte du rapprochement en janvier 2003 d’une équipe d’enseignants-chercheurs de l’université Claude Bernard Lyon1 et du Laboratoire de Biomécanique et Mécanique des Chocs de l’INRETS (devenu l’IFSTTAR depuis sa fusion avec le LCPC). Regroupant environ 40 permanents, dont Laurence CHEZE, ma directrice de thèse, le LBMC est dirigé par Philippe VEZIN, Directeur de Recherche à l’IFSTTAR. Le CMPR L’ADAPT Loiret est un centre de rééducation situé sur le site hospitalier d’Amilly, à proximité de Montargis. Son activité est axée sur les pathologies neurologiques (paraplégies, tétraplégies, hémiplégies, maladies dégénératives du système nerveux central), la traumatologie (suites d’accident de la voie publique et traumatologie du sport) et l'appareillage des amputations du membre inférieur. Le nouveau bâtiment (fin 2007) dispose d'équipements de dernière génération et d'un plateau technique de 1990 m² avec gymnase sportif et balnéothérapie. Il dispose également d’un laboratoire d’analyse quantifiée de la marche. L’intégration d’un doctorant dans l’équipe du Docteur CARNÉ permettait, d’une part, de développer l’activité de ce laboratoire, et d’autre part de mettre en place une activité de recherche clinique. Mon activité professionnelle consiste à réaliser des examens, à visée diagnostique, d’analyse quantifiée de la marche. L’activité de recherche est en lien avec l’activité clinique et l’offre de soin liée à l’analyse du mouvement (prise en charge thérapeutique, injection de toxine, orthèse de marche, ...). Il faut également associer à ces deux structures l’équipe Motricité du GRCTH (Groupement de Recherche Clinique et Technologique sur le Handicap, EA 4497) de l’Université de Versailles Saint Quentin, associée au CIC-IT 805 et plus particulièrement Didier PRADON, mon co-directeur de thèse. La thématique de recherche émergeant de cette collaboration est la caractérisation des troubles de la marche des sujets affectés par une pathologie du système nerveux central.

Le but du travail réalisé dans cette thèse était d’approfondir les connaissances en matière d’utilisation du couple de frottement céramique-céramique dans l’implantologie moderne de hanche sans ciment. L’étude clinique de 100 prothèses totales de hanche sans ciment avec un recul de 9 ans a permis de montrer la fiabilité du couple de frottement céramique en terme d’usure, de biocompatibilité et d’ostéointégration. Par la suite, la comparaison de la méthode d’implantation de ces implants (impaction avec ou sans adjonction de vis supplémentaires) a montré que la rigidité de la céramique n’était pas incompatible avec une impaction simple, pour des patients qui ne présentent pas de fragilité osseuse. Nous avons ensuite étudié plus particulièrement une complication de la céramique, le grincement ou squeaking. Une étude in vitro du phénomène, a permis de reproduire ce phénomène dans des conditions de lubrification optimale, avec la présence d’un troisième corps métallique entre les surfaces de frottement, suggérant l’importance de la lubrification dans la genèse du phénomène. L’analyse d’explant a conforté notre hypothèse, mettant en évidence l’importance du dessin des implants afin d’éviter les conflits prothétiques pouvant générer des particules métalliques. Enfin, l’analyse sur le long terme du phénomène de squeaking a montré son faible impact sur la survie des implants et sur la qualité de vie des patients. Ce travail, qui a associé des analyses cliniques et biomécaniques nous conforte dans l’utilisation de la céramique comme couple de frottement dans les prothèses totales de hanche sans ciment, insiste sur l’importance du dessin et du positionnement des implants pour éviter les complications qui peuvent survenir et permet de mieux connaître le problème du squeaking et ses conséquences.

Les données sur le comportement biomécanique de la paroi abdominale restent limitées. Cette méconnaissance est un facteur limitant pour le développement de modèles numériques de cette région anatomique. L’objectif de cette thèse est d’apporter des données quantitatives sur le comportement biomécanique de la paroi abdominale, en adoptant une approche expérimentale globale allant de l’ex vivo à l’in vivo. Dans un premier temps, un protocole de caractérisation ex vivo est mis au point et validé sur des spécimens porcins, puis appliqué à des échantillons humains. Ce protocole permet de tester une même paroi abdominale sous deux types de sollicitation (pression et contact) dans le domaine élastique. Il permet également d’évaluer l’influence d’une lésion et d’une réparation avec un implant chirurgical, sur la réponse mécanique de la paroi. Des mesures par corrélation d’images 3D réalisées simultanément sur les surfaces internes et externes quantifient les différences de distribution des déformations de la paroi abdominale. Dans un second temps, des examens in vivo sur volontaires permettent de prendre en compte l’activité musculaire. Une raideur locale est ainsi évaluée pour diverses activités physiologiques, raideur qui augmente en fonction du niveau de contraction jusqu’à 6 fois la valeur au repos. En résumé, cette recherche propose une méthodologie pour mieux comprendre le comportement mécanique global de la paroi abdominale. Cette méthodologie peut être déclinée, afin d’étudier l’influence des différents composants de la paroi. Au-delà de cette thèse, ces données contribueront à la construction et la validation d’un modèle numérique de la paroi abdominale.

Loss of balance is a common phenomenon in our society resulting in injuries and even deaths each year. Among other common sources of destabilization such as slips or trips from an obstacle, the public transportation vehicles are a major source of balance-related injuries to its passengers. Accidental data suggest that the passenger casualties in these vehicles are common, especially to the standing and the elderly passengers, mainly due to the sudden acceleration/deceleration changes of the vehicle. These injuries as well as associated discomfort may discourage people from using these means of transport resulting in adverse economic and societal effects. In this context, the security of the standing passengers in these vehicles constitute the main motivation of this work. Recovering balance from an external disturbance is a complex process which involves a set of phenomenon such as the perception of the disturbance, information processing, decision making and its implementation. Even though experimental research in the fields of biomechanics and neurosciences provide us with a fair understanding of these phenomena separately, we are unaware of a global model which represents the reaction of people in response to the external disturbances to their equilibrium. In this context, the objective of this work is to develop such a numerical tool which can be used for the assessment of risks associated with the loss of balance of the standing passengers. The essential feature of this tool is the prediction of the post-disturbance kinematics of the subjects depending upon the disturbance characteristics (magnitude, duration etc.) as well as the active recovery response. Another key feature is the representation of the reaction of different populations, especially the elderly, by integrating age effects in the model. For the development of the tool, mathematical modeling (e.g. simplified body representations) and control ideas are borrowed from the field of biped robotics which explicitly deals with the balance issues of bipeds. Further development is done in view of human balance recovery (BR) characteristics. The resulting BR tool shows reasonable predictive capacity of a human balance recovery response confirmed by the comparison of model predictions with experimental balance recovery data.

Les données sur le comportement biomécanique de la paroi abdominale restent limitées. Cette méconnaissance est un facteur limitant pour le développement de modèles numériques de cette région anatomique. L’objectif de cette thèse est d’apporter des données quantitatives sur le comportement biomécanique de la paroi abdominale, en adoptant une approche expérimentale globale allant de l’ex vivo à l’in vivo. Dans un premier temps, un protocole de caractérisation ex vivo est mis au point et validé sur des spécimens porcins, puis appliqué à des échantillons humains. Ce protocole permet de tester une même paroi abdominale sous deux types de sollicitation (pression et contact) dans le domaine élastique. Il permet également d’évaluer l’influence d’une lésion et d’une réparation avec un implant chirurgical, sur la réponse mécanique de la paroi. Des mesures par corrélation d’images 3D réalisées simultanément sur les surfaces internes et externes quantifient les différences de distribution des déformations de la paroi abdominale. Dans un second temps, des examens in vivo sur volontaires permettent de prendre en compte l’activité musculaire. Une raideur locale est ainsi évaluée pour diverses activités physiologiques, raideur qui augmente en fonction du niveau de contraction jusqu’à 6 fois la valeur au repos. En résumé, cette recherche propose une méthodologie pour mieux comprendre le comportement mécanique global de la paroi abdominale. Cette méthodologie peut être déclinée, afin d’étudier l’influence des différents composants de la paroi. Au-delà de cette thèse, ces données contribueront à la construction et la validation d’un modèle numérique de la paroi abdominale.

Nowadays, digital human models are broadly used in many research domains and industries. A digital human can represent human body characteristics and simulate human behaviors and capacities, thus we can evaluate or predict human performances in a scenario via simulations with digital human models. Currently, ergonomic evaluation of human motions depends largely on kinematic human models and Motion Capture techniques. Dynamic human models and associated control techniques have advantages over kinematic ones in terms of physical feasibility and they may lead to a reduced number of experiments with real human subjects. However, the dynamics-based techniques are very time-consuming when they are applied in complex scenarii, especially when the environment is cluttered. In this context, this thesis aims to explore an efficient dynamics-based method for digital human motion simulation in cluttered environments. The method is aimed to be applied in ergonomic study of daily human activities, such as car-ingress or car-egress motions. At the beginning of this study, we carry out MoCap experiments in which we obtain a set of recorded human motions in some cluttered environments. We learn human motion characteristics and principles in cluttered environments by observing and analyzing the recorded motions. With the help of the obtained heuristic knowledge, we make reasonable hypotheses and choose the main problematics of this research. Then we work on the topic of balance. A simplified digital human model for balance formulation is proposed in which the human is taken as a mass point located at its center of mass (CoM) interacting with the environment via a few supports (contact or grasps). Support feasibility (stability) brings constrains on exterior wrenches applied at supports. The constraints then result in an admissible space for the pseudo-wrench (a 6D vector calculated from position and acceleration of CoM) of the model. The admissible pseudo-wrench space defines a criterion for verifying balance of a digital human model during its motions. The “stability margin” concept associated with this criterion is studied which evaluates robustness (or quality) of a balance state. Thereafter, a hierarchical framework is developed which can realize motion simulations via three levels. Firstly, a global CoM trajectory is generated at a global level. The CoM trajectory is generated by optimization under motion state imposition, balance, geometric and timing constraints. Time durations for transition phases are generated as well. Then at a local level, the trajectories of end-effectors (e.g. foot or hand) and whole-body postures are piecewisely generated under the constraints of inverse kinematics and collision-freeness. The results obtained at the previous two levels are finally used as control references in dynamic simulation. A dynamic controller actuates the dynamic digital human model to realize the generated motion. Approaches at each level of the framework are applied and tested in several scenarii. Eventually, the framework is applied in a car-ingress scenario relying on heuristics of car-ingress motions.

Optimisation du positionnement des implants lors d’arthroplastie totale de hanche primaire La prothèse totale de hanche est considérée comme l’une des plus importantes avancées médicales du XXème siècle. L’objectif de ce travail était d’étudier l’orientation anatomique des structures constituant l’articulation de la hanche et d’ensuite analyser la position des implants des prothèses totales de hanche afin d’améliorer l’implantation des composants prothétiques dans le but de réduire les phénomènes de luxation, usure, fracture et douleurs inhérents à cette chirurgie. Une étude de l’orientation anatomique du ligament transverse de l’acetabulum, du labrum et des cornes a été réalisée. Ensuite nous nous sommes intéressés au composant fémoral avec des études radiographique et tomodensitométriques de l’antéversion fémorale. Nous avons essayé de mesurer l’antéversion fémorale prothétique à partir d’une radiographie de face. Ensuite, nous avons démontré que le scanner était un moyen fiable pour localiser le centre de la tête du fémur en comparaison avec un système Motion Analysis et un bras Faro. Enfin, nous avons mesuré l’antéversion fémorale avant et après PTH ainsi que la situation du centre de tête fémorale avant et après arthroplastie. Le but était d’analyser la possibilité de reproduire, avec une tige prothétique droite, l’antéversion fémorale native. Des applications pratiques de mesure de l’amplitude de mouvement prothétique ont permis de connaître, dans des cas de luxation prothétique, si le positionnement des implants était le facteur causal. Une application clinique a montré qu’en cas de positionnement non optimal de l’implant acétabulaire, l’incidence des fractures d’insert céramique était augmentée.

En Union Européenne les accidents frontaux font 28% des accidents routiers et sont responsables de 49% de mortalité, les fractures thoraciques étant la cause principale de décès. Les modèles en éléments finis du corps humain sont un outil important pour la simulation de chocs réels et la prédiction des risques d'endommagement. Cette thèse a permis de développer un modèle simple en éléments finis de la cage thoracique suffisamment souple d'utilisation et facilement paramétrable. Ce modèle est validé expérimentalement avant d'être utilisé pour une étude paramétrique. Cette étude a permis de caractériser l'influence de différents paramètres structurels et géométriques sur le comportement de la cage thoracique sous chargement dynamique. Le travail réalisé au cours de cette thèse est divisé en trois parties : Modélisation de la cage thoracique entière avec des éléments finis de type poutre dont les propriétés mécaniques sont déterminées à partir d'essais de flexion trois points sur des segments de côtes et complétées par des éléments de la littérature, Validation du modèle dont les résultats sont suffisamment proches des résultats des essais de chargement dynamique antéro-postérieur menés par Vezin et Berthet [Vez09], Etude paramétrique sur l'influence paramètres, géométrie des sections droites et géométrie globale de la cage thoracique (inclinaison des côtes, forme et taille globale de la cage thoracique). A partir de cette étude nous trouvons que le module d'Young et l'épaisseur du cortical ont une influence identique sur la raideur globale de la cage thoracique ainsi que sur la rotation et la déformation des côtes. Avec l'augmentation de ces deux paramètres la rigidité du thorax augmente et le taux de compression maximal diminue. D'autre part les côtes tournent plus et se déforment moins. La raideur des liaisons costo-verterbales a une influence directe sur la rotation latérale qui diminue avec l'augmentation de cette raideur alors que les déformations augmentent ; tandis que la raideur globale de la cage thoracique est légèrement modifiée. L'inclinaison des côtes est le facteur ayant la plus grande influence sur la déformation des côtes et donc sur le risque d'endommagement : plus les côtes sont proches de la direction de chargement la raideur de la cage thoracique augmente et la déformation des côtes augmente.

Notre étude a montré l'implication de la déficience de PPARα dans la modulation de latranscription des gènes de l'insuline et de l'inflammation des adipocytes chez les sourisadultes C57BL/6J (WT) et PPARα-null. A jeun, les souris PPARα-null sont hypoglycémiquespar rapport aux animaux témoins WT. La concentration en insuline et l'expression de sesARNm pancréatiques, par rapport aux animaux témoins, sont diminuées chez les sourisPPARα-null, suggérant que la suppression du gène de PPARα contribuait à la faibletranscription de ces gènes. De plus, la suppression du gène de PPARα aboutit à la diminutiondes facteurs de transcription des gènes de l'insuline comme Pdx-1, Nkx6.1 et MafA. En outre,la capacité pancréatique fonctionnelle est aussi détériorée par la suppression du gène dePPARα puisque le pancréas des souris PPARα-null exprime de faibles taux de Glut2 et deglucokinase. Les souris PPARα-null expriment des taux élevés d'adiponectine et de leptinecomparées aux souris témoins. Dans les tissus adipeux, les souris PPARα-null présentent uneaugmentation de l'expression de CD14 et CD68 généralement exprimés par les macrophages.La suppression du gène de PPARα diminue, au niveau des adipocytes, l'expression de MCP-1, TNFα, IL-1β, IL-6 et RANTES, alors que l'expression de TLR-2 et de TLR-4 (récepteurspro-inflammatoires) était élevée dans les tissus adipeux. Ces résultats suggèrent qu'encondition normale, la déficience en PPARα, chez les souris est impliquée dans la modulationde la transcription des gènes de l'insuline et le statut inflammatoire du tissu adipeux.En outre, l'invalidation du gène de PPARα dans les cellules T a abouti àl'augmentation de T-bet et la diminution de GATA-3 tant aux niveaux de la protéine que del'ARNm. Comme prévu, l'acide Docosahexaénoïque (DHA) a exercé non seulement un effetinhibiteur sur la prolifération des cellules T, mais aussi a diminué la sécrétion d'IFN-γ etstimulé la sécrétion de l'IL-4 dans les deux types cellulaires. Le DHA a aussi diminué T-bet etaugmenté GATA-3 tant au niveau de la transcription qu'au niveau de la protéine. Quoique lescellules T des souris PPARα-null ont exprimé un plus fort niveau de phosphorylation de p38MAP kinase que les cellules T de WT, le DHA a diminué la phosphorylation des MAPkinases (p38 et ERK1/2) dans tous les deux les types cellulaires. Les inhibiteurspharmacologiques des MAP kinases ont aussi diminué T-bet et augmenté GATA-3 dans lescellules T. Ces résultats démontrent que le DHA, via son action sur les MAP kinases, modulel'expression des facteurs de transcription. Ces résultats expliquent aussi le mécanisme d'actionde cet acide gras sur la différenciation des cellules T dans la maladie et la santé