Obesity constitutes a problem whose manifestations have consequences in almost every field of the medicine and nowadays there is a lack of pharmacological therapy alternatives for its long term treatment. Lipidic compounds as endocannabinoids and PPAR-α ligands are known to play an important role in the modulation of appetite and metabolism. Three series of fatty acid derivatives of catechol compounds were synthesized and their biological activity evaluated. Some of the synthesized compounds presented LDL antioxidant activity and/or food intake modulation in an animal model and their mechanism of action was also evaluated. The pharmacodynamics of the synthesized compounds could be explained by CB1 and PPAR-α interactions nevertheless it does not explain the activity of all compounds. / La obesidad es un problema cuyas manifestaciones tienen consecuencias en casi todos los campos de la medicina y actualmente existe una escasez de terapias farmacológicas para su tratamiento de uso continuo. Se sabe que algunos compuestos lipídicos como los endocanabinoides y ligandos del PPAR-α participan de manera importante en la modulación del apetito y en el metabolismo. Tres series de compuestos derivados de ácidos grasos con compuestos catecólicos fueron sintetizadas y sus actividades biológicas fueron evaluadas. Algunos de los compuestos presentó inhibición de la oxidación de la LDL y/o modulación de la ingesta en modelo animal y sus mecanismos de acción fueron también evaluados. La actividad de los compuestos pasa por interacciones con el receptor CB1 y el PPAR-α pero estas interacciones no explican la actividad de todos los compuestos

Notre étude a montré l’implication de la déficience de PPARα dans la modulation de latranscription des gènes de l’insuline et de l’inflammation des adipocytes chez les sourisadultes C57BL/6J (WT) et PPARα-null. A jeun, les souris PPARα-null sont hypoglycémiquespar rapport aux animaux témoins WT. La concentration en insuline et l’expression de sesARNm pancréatiques, par rapport aux animaux témoins, sont diminuées chez les sourisPPARα-null, suggérant que la suppression du gène de PPARα contribuait à la faibletranscription de ces gènes. De plus, la suppression du gène de PPARα aboutit à la diminutiondes facteurs de transcription des gènes de l’insuline comme Pdx-1, Nkx6.1 et MafA. En outre,la capacité pancréatique fonctionnelle est aussi détériorée par la suppression du gène dePPARα puisque le pancréas des souris PPARα-null exprime de faibles taux de Glut2 et deglucokinase. Les souris PPARα-null expriment des taux élevés d’adiponectine et de leptinecomparées aux souris témoins. Dans les tissus adipeux, les souris PPARα-null présentent uneaugmentation de l’expression de CD14 et CD68 généralement exprimés par les macrophages.La suppression du gène de PPARα diminue, au niveau des adipocytes, l’expression de MCP-1, TNFα, IL-1β, IL-6 et RANTES, alors que l’expression de TLR-2 et de TLR-4 (récepteurspro-inflammatoires) était élevée dans les tissus adipeux. Ces résultats suggèrent qu’encondition normale, la déficience en PPARα, chez les souris est impliquée dans la modulationde la transcription des gènes de l’insuline et le statut inflammatoire du tissu adipeux.En outre, l'invalidation du gène de PPARα dans les cellules T a abouti àl'augmentation de T-bet et la diminution de GATA-3 tant aux niveaux de la protéine que del’ARNm. Comme prévu, l’acide Docosahexaénoïque (DHA) a exercé non seulement un effetinhibiteur sur la prolifération des cellules T, mais aussi a diminué la sécrétion d’IFN-γ etstimulé la sécrétion de l’IL-4 dans les deux types cellulaires. Le DHA a aussi diminué T-bet etaugmenté GATA-3 tant au niveau de la transcription qu’au niveau de la protéine. Quoique lescellules T des souris PPARα-null ont exprimé un plus fort niveau de phosphorylation de p38MAP kinase que les cellules T de WT, le DHA a diminué la phosphorylation des MAPkinases (p38 et ERK1/2) dans tous les deux les types cellulaires. Les inhibiteurspharmacologiques des MAP kinases ont aussi diminué T-bet et augmenté GATA-3 dans lescellules T. Ces résultats démontrent que le DHA, via son action sur les MAP kinases, modulel'expression des facteurs de transcription. Ces résultats expliquent aussi le mécanisme d'actionde cet acide gras sur la différenciation des cellules T dans la maladie et la santé / We assessed, in this study, the effects of PPARα deficiency on the expression of mRNAencoding for insulin gene transcription factors in pancreatic β-cells along with thoseimplicated in inflammation in adipose tissues. On fasting, the adult PPARα-null mice werehypoglycemic. Serum insulin concentrations and its pancreatic mRNA transcripts weredownregulated in PPARα-null mice, suggesting that PPARα gene deletion contributes to lowinsulin gene transcription. The PPARα gene deletion downregulates the mRNA expression ofinsulin gene transcription factors, i.e., Pdx-1, Nkx6.1 and MafA. Besides, the pancreaticfunction was diminished by PPARα deficiency as PPARα-null mice expressed low pancreaticGlut2 and glucokinase mRNA. PPARα-null mice also expressed high adiponectin and leptinmRNA levels compared to wild type animals. Adipose tissues of PPARα-null mice exhibitedupregulation of CD14 and CD68 mRNA, generally expressed by macrophages. PPAR-a genedeletion downregulates the adipocyte mRNA of certain pro inflammatory agents, like MCP-1,TNF-a, IL-1b, IL-6, and RANTES, though pro-inflammatory TLR-2 and TLR-4 mRNAswere upregulated in the adipose tissues. Our results suggest that PPAR-a deficiency, in mice,is implicated in the modulation of insulin gene transcription and inflammatory status inadipose tissues.The another part of the study was conducted on CD4+ T-cells, isolated from wild type(WT) and PPARα-null mice, in order to assess the mechanismof action of docosahexaenoicacid (DHA), an n-3 fatty acid, in the modulation of two transcription factors, i.e., T-bet andGATA-3, implicated in T-cell differentiation towards, respectively, TH1 and TH2 phenotype.The T-cells from PPARα-null mice secreted higher IFN-γ and lower IL-4 concentrations thanWT T-cells. Furthermore, the deletion of PPAR-α gene in T-cells resulted in the upregulationof T-bet and downregulation of GATA-3 both at mRNA and protein levels. DHA exerted notonly an inhibitory effect on T-cell proliferation, but also diminished IFN-γ and stimulated IL-4 secretions in both cell types. DHA also downregulated T-bet and upregulated GATA-3 bothat transcription and protein levels. Though the T-cells from PPARα-null mice expressedhigher p38 phosphorylation than WT T-cells, DHA diminished the MAP kinasephosphorylation (p38 and ERK1/2) in both the cell types. The pharmacological inhibitors ofMAP kinases also downregulated T-bet and upregulated GATA-3 in T-cells. Altogether, theseresults demonstrate that DHA, via its action on MAP kinases, modulates the expression oftranscription factors. These results also explain the mechanism of action of this fatty acid onT-cell differentiation in disease and health

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a rare chronic liver disease characterized by inflammation and fibrosis of the biliary ducts, resulting in cholestasis and eventually liver failure. No effective treatment is currently available and most patients ultimately require liver transplantation in order to survive. The underlying mechanisms of the disease is poorly understood but a range of hypotheses exist, many of which recognize and grapple with PSC's close relationship with inflammatory bowel disease. Most agree genetics is involved, predisposing for an imbalance in 1) bile acid metabolism, 2) immune response and/or 3) gut microbiota. This literature study aims to describe and elucidate recent progress in the field of pharmacotherapy, as it relates to PSC and our current understanding of the disease. Covered in this study is a total of seven randomized, controlled trials, published between 2015-2022, and available through the medical database/search engine PubMed. Endpoints of particular note are ALP and ELF. ALP, or alkaline phosphatase, is an enzyme found in the liver. Rising levels of ALP in the blood stream is indicative of liver damage. ELF, or Enhanced Liver Fibrosis, is a blood test measuring markers of fibrosis, useful in assessing and staging fibrosis in chronic liver disease. Drugs included in this literature study are aldafermin, cilofexor, fenofibrate, norUrsodeoxicholic acid, obeticholic acid, simtuzumab and vancomycin. With the exception of aldafermin and simtuzumab, all showed promise as ALP reducing agents, in general lowering levels with 15-40 percent. In the case of fenofibrate, a reduction of 65 percent was observed. Of the drugs measured against ELF, only aldafermin produced a statistically significant reduction in fibrosis markers. At the time being it is not entirely clear what to make of the results, due to uncertainties surrounding ALP as a prognostic marker. To what extent ALP predicts transplantation free survival is still a matter of debate. Although considerable efforts have been made to further our understanding of PSC, much is yet to be solved. With regards to pharmacotherapy, the field is experiencing somewhat of a renaissance, showcased by the dozen on-going randomized, controlled trials on a plethora of potential PSC substances. Thus, the search for an effective therapy against PSC goes on.

Notre étude a montré l'implication de la déficience de PPARα dans la modulation de latranscription des gènes de l'insuline et de l'inflammation des adipocytes chez les sourisadultes C57BL/6J (WT) et PPARα-null. A jeun, les souris PPARα-null sont hypoglycémiquespar rapport aux animaux témoins WT. La concentration en insuline et l'expression de sesARNm pancréatiques, par rapport aux animaux témoins, sont diminuées chez les sourisPPARα-null, suggérant que la suppression du gène de PPARα contribuait à la faibletranscription de ces gènes. De plus, la suppression du gène de PPARα aboutit à la diminutiondes facteurs de transcription des gènes de l'insuline comme Pdx-1, Nkx6.1 et MafA. En outre,la capacité pancréatique fonctionnelle est aussi détériorée par la suppression du gène dePPARα puisque le pancréas des souris PPARα-null exprime de faibles taux de Glut2 et deglucokinase. Les souris PPARα-null expriment des taux élevés d'adiponectine et de leptinecomparées aux souris témoins. Dans les tissus adipeux, les souris PPARα-null présentent uneaugmentation de l'expression de CD14 et CD68 généralement exprimés par les macrophages.La suppression du gène de PPARα diminue, au niveau des adipocytes, l'expression de MCP-1, TNFα, IL-1β, IL-6 et RANTES, alors que l'expression de TLR-2 et de TLR-4 (récepteurspro-inflammatoires) était élevée dans les tissus adipeux. Ces résultats suggèrent qu'encondition normale, la déficience en PPARα, chez les souris est impliquée dans la modulationde la transcription des gènes de l'insuline et le statut inflammatoire du tissu adipeux.En outre, l'invalidation du gène de PPARα dans les cellules T a abouti àl'augmentation de T-bet et la diminution de GATA-3 tant aux niveaux de la protéine que del'ARNm. Comme prévu, l'acide Docosahexaénoïque (DHA) a exercé non seulement un effetinhibiteur sur la prolifération des cellules T, mais aussi a diminué la sécrétion d'IFN-γ etstimulé la sécrétion de l'IL-4 dans les deux types cellulaires. Le DHA a aussi diminué T-bet etaugmenté GATA-3 tant au niveau de la transcription qu'au niveau de la protéine. Quoique lescellules T des souris PPARα-null ont exprimé un plus fort niveau de phosphorylation de p38MAP kinase que les cellules T de WT, le DHA a diminué la phosphorylation des MAPkinases (p38 et ERK1/2) dans tous les deux les types cellulaires. Les inhibiteurspharmacologiques des MAP kinases ont aussi diminué T-bet et augmenté GATA-3 dans lescellules T. Ces résultats démontrent que le DHA, via son action sur les MAP kinases, modulel'expression des facteurs de transcription. Ces résultats expliquent aussi le mécanisme d'actionde cet acide gras sur la différenciation des cellules T dans la maladie et la santé

Bakgrund: Palmitoyletanolamid (PEA) är endogen fettsyraamid som produceras naturligt i kroppen. PEA fungerar som en lipidmediator med liknande effekter som endocannabinoider och har olika positiva effekter på kroppen, såsom antiinflammatorisk, smärtlindrande, antikonvulsiv, immunmodulerande och neuroprotektiv verkan. PEA fungerar huvudsakligen genom att aktivera peroxisomproliferatoraktiverade receptor-alfa (PPAR-α) och även cannabinoidreceptorerna CB1, CB2 och GPR55, samt transienta receptorpotential vanilloida receptor 1 (TRPV1). Även om PEA naturligt produceras naturligt av kroppen, kan det finnas en brist vid kroniska inflammatoriska sjukdomar, vilket gör det till en användbar terapeutisk strategi att ta PEA som kosttillskott eller livsmedel för medicinska ändamål.  Syfte: Syftet med studien var att genomföra en litteraturöversikt för att undersöka den analgetiska effektiviteten av PEA och dess potentiella oönskade effekter.  Resultat: Fyra studier har undersökt effekterna av PEA-behandling på smärta och olika smärtrelaterade tillstånd. Studie 1 visade en signifikant minskning av smärta och ökad smärttålighet utan rapporterade biverkningar efter PEA-behandling. Studie 2 visade positiva effekter av PEA-behandling på neuropatisk smärta, sömn och depressionssymtom. Dessutom visade studien samband mellan glukosmetabolism, sömn, humör och smärta, vilket tyder på att smärtbehandlingen måste vara mer komplex och ta hänsyn till personens totala hälsotillstånd. Studie 3 undersökte effekten av två doser av PEA på symtom associerade med artros och visade att PEA-behandlingen ledde till signifikant förbättring i smärtintensitet, stelhet och fysisk funktion jämfört med placebo utan rapporterade allvarliga biverkningar. Slutligen, studie 4 visade att smärtlindringen var högre i PEA-gruppen jämfört med ibuprofen-gruppen vid slutet av behandlingen för temporomandibulär dysfunktion (TMD) och inga negativa effekter rapporterades i PEA-gruppen. Resultaten av dessa studier indikerar att PEA kan vara en effektiv och säker behandlingsmetod för smärta och smärtrelaterade tillstånd. / Background: Palmitoylethanolamide (PEA) is a naturally occurring endogenous fatty acid amide that acts as a lipid mediator with effects similar to endocannabinoids. It has been shown to have various positive effects on the body, such as anti-inflammatory, analgesic, anticonvulsant, immunomodulatory, and neuroprotective effects. PEA primarily works by activating peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α) and cannabinoid receptors CB1, CB2, and GPR55, as well as transient receptor potential vanilloid receptor 1 (TRPV1) channels. Although the body produces PEA naturally, people with chronic inflammatory diseases may have a deficiency, making it a useful therapeutic strategy to take PEA as a supplement or food for medical purposes  Aim: The aim of the study was to investigate the analgesic effectiveness of PEA and its potential adverse effects based on a literature overview.  Results: Four studies that have investigated the effects of PEA treatment on pain and various pain-related conditions have been considered. Study 1 showed a significant reduction in pain and increased pain tolerance without reported side effects after PEA treatment. Study 2 showed positive effects of PEA treatment on neuropathic pain, sleep, and depressive symptoms. Additionally, that study showed a relationship between glucose metabolism, sleep, mood, and pain, suggesting that pain treatment needs to be more complex and consider the person's overall health status. Study 3 examined the effect of two dosage regimens of PEA on symptoms associated with osteoarthritis and showed that PEA treatment resulted in significant improvement in pain intensity, stiffness, and physical function compared to placebo without reported serious adverse effects. Finally, study 4 showed that pain relief was higher in the PEA group compared to the ibuprofen group at the end of treatment for temporomandibular dysfunction (TMD) and no negative effects were reported in the PEA group. The results of these studies indicate that PEA may be an effective and safe treatment method for pain and pain-related conditions.

L’incidence du diabète chez les premières nations du Canada est plus de trois fois celle du reste du pays, dû, en partie, aux traitements culturellement inappropriés. Notre projet vise à traiter le diabète chez ces populations à partir de leur pharmacopée de médicine traditionnelle afin d’améliorer l’acceptation des traitements. En utilisant une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées pour traiter des symptômes du diabète par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec). Parmi eux, l'extrait éthanolique de baies de Vaccinium vitis-idaea a montré un effet stimulateur sur le transport du glucose dans les cellules musculaires squelettiques et les adipocytes en culture. Le but de cette thèse était d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets anti-hyperglycémiants, d’identifier ses principes actifs et de confirmer in vivo, son efficacité. Les résultats démontrent que V.vitis a augmenté le transport du glucose dans les cellules musculaires en cultures, C2C12 et L6 et a stimulé la translocation des transporteurs GLUT4 dans les cellules L6. L'extrait a également inhibé la respiration dans les mitochondries isolées du foie du rat. Cet effet est semblable à celui de la metformine et en lien avec la production du stress métabolique et l'activation de l'AMPK. De plus, la voie de signalisation de l’insuline ne semble pas être impliquée dans le mécanisme d’action de V. vitis. Le fractionnement guidé par la stimulation du transport du glucose a mené à l'isolation des principes actifs; la quercétine, la quercétine-3-O-galactoside, et la quercétine-3-O-glucoside. Comparable à l'extrait brut, ses composés ont stimulé la voie AMPK. Cependant, la quércetine était la seule à inhiber la respiration mitochondriale. Pour valider l'effet de V.vitis in vivo, l'extrait (1% dans l'eau de boisson) a été administré aux souris KKAy pendant 10 jours. La glycémie et le poids corporel ont été significativement réduits par V.vitis. Ces effets ont été associés à une diminution de la prise alimentaire, ce qui suggère que V.vitis diminue l'appétit. L'étude pair-fed a confirmé que les effets de V.vitis sont, majoritairement, dû à la réduction de l’appétit. De plus, V.vitis a augmenté la teneur en GLUT4 dans le muscle squelettique, a stimulé la iv phosphorylation de l'ACC et a augmenté les niveaux de PPAR-α dans le foie des souris KKAy. Ces effets se voient être additifs à l’effet anorexigène de V. vitis. Au cours du fractionnement bioguidé de l’extrait, l’ester méthylique de l'acide caféique (CAME), un produit formé lors de la procédure du fractionnement, a démontré un effet stimulateur puissant sur le transport du glucose dans les celules C2C12 et donc un potentiel anti-diabétique. Pour identifier d'autres acides caféique active (AC) et pour élucider leurs relations structure-activité et structure-toxicité, vingt dérivés AC ont été testés. Outre CAME, quatre composés ont stimulé le transport du glucose et ont activé l'AMPK suite au stress métabolique résultant d'un découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’activité nécessite une fonction d’AC intacte dépourvu de groupements fortement ionisés et ceci était bien corrélée avec la lipophilicite et la toxicité. Les résultats de cette thèse soutiennent le potentiel thérapeutique de V. vitis, ses composés actifs ainsi que de la famille de l’AC et pour la prévention et le traitement du diabète. / Type 2 diabetes in Canadian First Nations is three times higher than the national average. Poor prognosis is partly attributed to cultural inappropriateness of pharmaceutical products. Our project aims to develop culturally adapted diabetes treatment based on traditional medicine pharmacopoeia. Our team has identified 17 plants used to treat the symptoms of diabetes by the Cree of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec). Among them, the ethanol extract of Vaccinium vitis-idaea berries was found to have an important stimulatory effect on glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and adipocytes. The goal of this thesis was to elucidate the mechanisms of action of this plant product as well as to isolate and identify its active constituents using a bioassay-guided fractionation approach and finally to validate the antidiabetic activity in vivo. The extract of V.vitis enhanced glucose uptake in cultured C2C12 and L6 skeletal muscle cells and stimulated the translocation of GLUT4 transporters to the cell membrane of L6 cells. It mildly inhibited ADP-stimulated oxygen consumption in isolated rat liver mitochondria, an effect similar to that of metformin and consistent with metabolic stress and the consecutive activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway. The insulin pathway does not seem to be involved in V.vitis signaling. Fractionation of this plant extract, guided by glucose uptake activity, resulted in the isolation of the active principles, quercetin-3-O-galactoside, quercetin, and quercetin-3-O-glucoside. Similar to the crude extract, the quercetin glycosides and the aglycone stimulated the AMPK pathway. However, only the aglycone inhibited ATP synthase in isolated mitochondria. To validate the effect of V.vitis in vivo, the extract (1% in drinking water) was administered to KKAy mice for 10 days. Glycemia and body weight were significantly reduced by V.vitis. These effects were associated with decrease of food intake, suggesting that V.vitis reduces the appetite. The pair-fed study confirmed that the previous effects of V.vitis are almost mediated by its appetite reducing action. In addition, V. vitis-treatment increased the content of GLUT4 protein in skeletal muscle, stimulated the phosphorylation of ACC and increased the levels of PPAR-α in the liver of KKAy mice. These effects could be additives to the apetite controling effect of V. vitis. vi In the course of bioguided-fractionation, caffeic acid methyl ester (CAME), a by-product of fractionation procedure, has been shown to potently stimulate glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and therefore to have anti-diabetic potential. To identify other active caffeic acid (CA) derivatives and to elucidate their structure–activity and structure-toxicity relationships, twenty CA derivatives were tested. In addition to CAME, four compounds were found to stimulate glucose uptake and activate AMPK. Uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation by these compounds resulted in metabolic stress which could explain the activation of AMPK. The activity required an intact caffeic acid moiety devoid of strongly ionized groups and was well correlated with lipophilicity and toxicity. The results of the present thesis support a therapeutic potential for V.vitis, and its active compounds, as well as the CA family of compounds for the prevention and treatment of diabetes.

L’incidence du diabète chez les premières nations du Canada est plus de trois fois celle du reste du pays, dû, en partie, aux traitements culturellement inappropriés. Notre projet vise à traiter le diabète chez ces populations à partir de leur pharmacopée de médicine traditionnelle afin d’améliorer l’acceptation des traitements. En utilisant une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées pour traiter des symptômes du diabète par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec). Parmi eux, l'extrait éthanolique de baies de Vaccinium vitis-idaea a montré un effet stimulateur sur le transport du glucose dans les cellules musculaires squelettiques et les adipocytes en culture. Le but de cette thèse était d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets anti-hyperglycémiants, d’identifier ses principes actifs et de confirmer in vivo, son efficacité. Les résultats démontrent que V.vitis a augmenté le transport du glucose dans les cellules musculaires en cultures, C2C12 et L6 et a stimulé la translocation des transporteurs GLUT4 dans les cellules L6. L'extrait a également inhibé la respiration dans les mitochondries isolées du foie du rat. Cet effet est semblable à celui de la metformine et en lien avec la production du stress métabolique et l'activation de l'AMPK. De plus, la voie de signalisation de l’insuline ne semble pas être impliquée dans le mécanisme d’action de V. vitis. Le fractionnement guidé par la stimulation du transport du glucose a mené à l'isolation des principes actifs; la quercétine, la quercétine-3-O-galactoside, et la quercétine-3-O-glucoside. Comparable à l'extrait brut, ses composés ont stimulé la voie AMPK. Cependant, la quércetine était la seule à inhiber la respiration mitochondriale. Pour valider l'effet de V.vitis in vivo, l'extrait (1% dans l'eau de boisson) a été administré aux souris KKAy pendant 10 jours. La glycémie et le poids corporel ont été significativement réduits par V.vitis. Ces effets ont été associés à une diminution de la prise alimentaire, ce qui suggère que V.vitis diminue l'appétit. L'étude pair-fed a confirmé que les effets de V.vitis sont, majoritairement, dû à la réduction de l’appétit. De plus, V.vitis a augmenté la teneur en GLUT4 dans le muscle squelettique, a stimulé la iv phosphorylation de l'ACC et a augmenté les niveaux de PPAR-α dans le foie des souris KKAy. Ces effets se voient être additifs à l’effet anorexigène de V. vitis. Au cours du fractionnement bioguidé de l’extrait, l’ester méthylique de l'acide caféique (CAME), un produit formé lors de la procédure du fractionnement, a démontré un effet stimulateur puissant sur le transport du glucose dans les celules C2C12 et donc un potentiel anti-diabétique. Pour identifier d'autres acides caféique active (AC) et pour élucider leurs relations structure-activité et structure-toxicité, vingt dérivés AC ont été testés. Outre CAME, quatre composés ont stimulé le transport du glucose et ont activé l'AMPK suite au stress métabolique résultant d'un découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’activité nécessite une fonction d’AC intacte dépourvu de groupements fortement ionisés et ceci était bien corrélée avec la lipophilicite et la toxicité. Les résultats de cette thèse soutiennent le potentiel thérapeutique de V. vitis, ses composés actifs ainsi que de la famille de l’AC et pour la prévention et le traitement du diabète. / Type 2 diabetes in Canadian First Nations is three times higher than the national average. Poor prognosis is partly attributed to cultural inappropriateness of pharmaceutical products. Our project aims to develop culturally adapted diabetes treatment based on traditional medicine pharmacopoeia. Our team has identified 17 plants used to treat the symptoms of diabetes by the Cree of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec). Among them, the ethanol extract of Vaccinium vitis-idaea berries was found to have an important stimulatory effect on glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and adipocytes. The goal of this thesis was to elucidate the mechanisms of action of this plant product as well as to isolate and identify its active constituents using a bioassay-guided fractionation approach and finally to validate the antidiabetic activity in vivo. The extract of V.vitis enhanced glucose uptake in cultured C2C12 and L6 skeletal muscle cells and stimulated the translocation of GLUT4 transporters to the cell membrane of L6 cells. It mildly inhibited ADP-stimulated oxygen consumption in isolated rat liver mitochondria, an effect similar to that of metformin and consistent with metabolic stress and the consecutive activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) pathway. The insulin pathway does not seem to be involved in V.vitis signaling. Fractionation of this plant extract, guided by glucose uptake activity, resulted in the isolation of the active principles, quercetin-3-O-galactoside, quercetin, and quercetin-3-O-glucoside. Similar to the crude extract, the quercetin glycosides and the aglycone stimulated the AMPK pathway. However, only the aglycone inhibited ATP synthase in isolated mitochondria. To validate the effect of V.vitis in vivo, the extract (1% in drinking water) was administered to KKAy mice for 10 days. Glycemia and body weight were significantly reduced by V.vitis. These effects were associated with decrease of food intake, suggesting that V.vitis reduces the appetite. The pair-fed study confirmed that the previous effects of V.vitis are almost mediated by its appetite reducing action. In addition, V. vitis-treatment increased the content of GLUT4 protein in skeletal muscle, stimulated the phosphorylation of ACC and increased the levels of PPAR-α in the liver of KKAy mice. These effects could be additives to the apetite controling effect of V. vitis. vi In the course of bioguided-fractionation, caffeic acid methyl ester (CAME), a by-product of fractionation procedure, has been shown to potently stimulate glucose uptake in cultured skeletal muscle cells and therefore to have anti-diabetic potential. To identify other active caffeic acid (CA) derivatives and to elucidate their structure–activity and structure-toxicity relationships, twenty CA derivatives were tested. In addition to CAME, four compounds were found to stimulate glucose uptake and activate AMPK. Uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation by these compounds resulted in metabolic stress which could explain the activation of AMPK. The activity required an intact caffeic acid moiety devoid of strongly ionized groups and was well correlated with lipophilicity and toxicity. The results of the present thesis support a therapeutic potential for V.vitis, and its active compounds, as well as the CA family of compounds for the prevention and treatment of diabetes.