\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction: The European Union (EU) is a political and economic confederation <p>composed by 27 member states (EU-27). The EU implemented several standardizations in laws, <p>justice and home affairs and shares the consensus that health care should be regulated by the <p>state. A high level of human protection should be ensured in all its member states. European <p>health systems are funded and managed by each national government and for historical <p>reasons health policy and health expenditure are not homogeneous. <p>Whereas cancer incidence is dependent on factors such as population age, life-style and <p>genetic predisposition, cancer mortality in general is dependent on the efficacy of health <p>systems in providing cancer prevention, efficient screening methods and treatments. <p>Around 20% of the breast cancers show amplification/overexpression of HER2 that is <p>associated with a more aggressive disease and worse clinical outcome. By targeting the HER2 <p>receptor trastuzumab has significantly improved overall survival and changed the natural <p>course of this disease. <p>Objectives: This study aims to evaluate (1) the association of health expenditure with <p>breast cancer outcome, (2) to explore to which degree the differences in breast cancer survival <p>are related to the speed of uptake of trastuzumab and its determinants and (3) to evaluate the <p>real usage of trastuzumab and its relation to breast cancer survival in the EU. <p>Results: Breast cancer survival was found strongly correlated with health expenditure. A <p>clear cutoff divides Western and Eastern Europe in that regard, with western countries showing <p>higher health expenditure and higher breast cancer survival than Eastern Europe. Trastuzumab <p>reimbursement was faster in Western European countries, a factor associated with higher <p>health expenditure and better health policy performance. Trastuzumab uptake is increasing all <p>over Europe in the last 12 years, however it is still being under used in Eastern countries while <p>in Western Europe the uptake is sufficient to treat virtually all patients in need of the drug. <p>Conclusion: Important discrepancies in breast cancer survival exist in the EU. Western <p>Europe has higher breast cancer survival and higher health expenditure than Eastern Europe. <p>This can be partially explained by the faster approval and increased uptake of trastuzumab in <p>Western countries. Higher health expenditure and better health policy performance were <p>factors linked to faster reimbursement and uptake of trastuzumab. / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les anatomopathologistes disposent d’outils permettant d’assister leurs décisions cliniques et d’évaluer les risques de récidive des patientes atteintes d’un cancer du sein. Parmi ceux-ci, le grade histologique du cancer du sein divise les patientes en trois sous-groupes pour lesquels le grade histologique 1 et 3 sont respectivement associés à de bons et mauvais pronostics. Cependant, cet outil est loin d’être parfait, dû au manque de reproductibilité de ce système et du risque de récurrence intermédiaire, peu informatif, des patients classés dans la catégorie « grade 2 ».<p>Afin de mieux caractériser ces tumeurs de risque intermédiaire, notre laboratoire a introduit un score appelé « Gene expression Grade Index (GGI) », basé sur l’expression de 97 gènes définis par microarrays. De façon intéressante, ce GGI permet de diviser les patientes de grade histologique 2, sur base de leur profil d’expression, en 2 groupes correspondant aux tumeurs de grade 1 ou aux tumeurs de grade 3. Cependant, bien que le GGI apporte une information importante, son applicabilité clinique est limitée par son prix et la nécessité d’utiliser du matériel congelé.<p>Durant ce travail de thèse, nous avons transposé la signature microarrays en un test RT-PCR, appelé PCR-GGI, basé sur l’expression de 8 gènes qui permet de reproduire les performances du GGI à partir de tissus congelés ou conservés dans de la paraffine. Cette amélioration permet de faciliter son utilisation en routine clinique. <p>De plus, nous avons approfondi notre connaissance du grade histologique, au niveau génomique et transcriptomique, et montré que les tumeurs mammaires (ER-positives) peuvent être divisées en deux groupes :un premier groupe de faible instabilité génomique, exprimant faiblement les gènes de prolifération et présentant un faible risque de récurrence ;et un deuxième groupe de haute instabilité génomique (impliquant principalement des amplifications localisées dans les régions 8q et 20q), une expression importante de gènes de prolifération et un mauvais pronostic.<p>D’autre part, les carcinomes canalaires in situ (DCIS) présentant des similarités avec les tumeurs invasives, nous avons voulu mieux comprendre le comportement du grade tumoral parmi ces tumeurs pré-invasives. Nous avons donc intégré le PCR-GGI au VNPI et défini le VNPI-GGI. Comparé au VNPI classique, le VNPI-GGI identifie mieux les patientes qui vont récidiver tôt dans les groupes de risque intermédiaire et haut, et permet donc d’éviter le sur-traitement.<p>Cependant, le calcul du VNPI est un travail fastidieux et le PCR-GGI seul ne permet pas de prédire les risques de récidives des DCIS. Nous avons donc cherché un nouveau marqueur pronostique. Alors, qu’il existe des preuves de plus en plus nombreuses supportant l’importance du rôle anti-tumoral des cellules myoépithéliales, nous avons montré qu’une diminution de l’expression de CD10 – un marqueur des cellules myoépithéliale – était hautement corrélée au risque de récidive. Ces résultats soulignent l’importance tant de l’agressivité de la tumeur que de son environnement directe, dans la progression tumorale.<p><p>En terme d’applications, les résultats obtenus durant ce travail de thèse nous ont permis de développer des outils utilisables par les cliniciens afin d’améliorer la prise en charge des patientes.<p><p><p><p>Traditional histopathological tools routinely used to evaluate breast cancer prognosis are designed to assist physicians in their evaluation of clinical outcome. The histological grade of invasive breast cancer, that assigns patients to one of 3 groups for which histological grade 1 and 3 tumors are respectively associated with lower and higher rate of recurrence, has long provided clinically important prognostic information. However, this tool is far from perfect due to concern over reproducibility and intermediate risk of recurrence of the histological grade 2 that is not informative for clinical decision. <p>To better characterize tumors classified as histological grade 2, our group has introduced a score called Gene expression Grade Index (GGI) based on a cassette of 97 genes defined by Microarrays. Interestingly, the GGI was able to reclassify patients with histological grade 2 tumors into 2 groups with distinct clinical outcomes similar to those of histological grade 1 and 3, respectively. However, its clinical applicability still remains expensive and often requires frozen tissue.<p>During this thesis work, we have transposed the GGI onto a qRT-PCR assay, called PCR-GGI, based on a set of 8 genes that could recapitulate in an accurate and reproducible manner the prognostic performance of GGI using both frozen and paraffin-embedded (FFPE) tumor samples, to facilitate its use in clinical practice. <p>Moreover, we have explored histological grade of invasive breast cancer at genomic and transcriptomic level and we have shown that two classes of ER-positive invasive breast cancer are observed: a first of low genomic instability, low proliferation gene expression and low risk of recurrence; and a second of high genomic instability (implying a major role for amplification of region located on chromosome arms 8q and 20q), high proliferation gene expression and worse prognosis.<p>In addition, since Ductal Carcinoma in situ (DCIS) and invasive breast cancer show concordant biologic behavior, we attempted to better understand the molecular basis of grade in pre-invasive breast cancer. We have then incorporated the PCR-GGI in the VNPI and defined the VNPI-GGI to improve its prognostic value. Compared to the classic VNPI, the VNPI-GGI had a better potential to identify early relapsing patients in the intermediate and high score group, and avoid under treatment in high-risk DCIS patients.<p>However, VNPI scoring is a tedious work and PCR-GGI alone can’t predict recurrence in pre-invasive breast cancer. We aimed then to find news prognosis marker in the field of DCIS. As there is now growing body of evidence supporting the role of myoepithelial cells (MECs) as natural tumor suppressors, we have showed that a decrease of CD10 expression- a surface biomarker of MECs – was significantly associated with an increased risk of relapse. <p>These results highlight the importance of assessing intrinsic DCIS properties as well as juxta-tumoral stroma, both seems to have a major role in DCIS progression.<p><p>In terms of applications, from these results obtained during this thesis work, we developed methods applicable into clinical practice to improve patients management.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

De nombreux travaux ont démontré la modulation, par les tumeurs, de certaines fonctions des cellules du système immunitaire. Dans le cadre de notre travail, nous avons étudié les lymphocytes T CD4+, cellules clefs de la réponse immune spécifique, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein.<p>Sur base de l’établissement des profils d’expression génique des lymphocytes T infiltrant les tumeurs, nous avons dérivé la « tumor-infiltrating CD4+ signature » (TICD4S) composée de 61 gènes immuns et qui reflète l’état d’activation immunitaire. Cette signature présente une valeur prédictive chez les patientes porteuses de tumeurs ERBB2-positives et ER-négative/PR-négative/ERBB2-négative: une plus forte expression de ces gènes est associée à une meilleure survie.<p>Nous avons également étudié conjointement les profils géniques établis au départ des lymphocytes T CD4+ de la tumeur, du ganglion axillaire et du sang de dix patientes. Nous avons constaté que ces profils d’expression génique des TIL CD4+ diffèrent selon le statut ER de la tumeur qu’ils infiltrent. Les lymphocytes T ganglionnaires CD4+ subissent également les effets de la masse tumorale et, tout comme les TIL, sont moins activés chez les patientes porteuses de tumeurs ER-négatives. Par contre, les lymphocytes T sanguins semblent subir dans une moindre mesure les effets de la tumeur et peu de différences ont été notées par rapport à leurs homologues isolés chez des donneuses saines.\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans la société occidentale le corps et les seins ont été investis au fil des siècles. Selon le sociologue Amadieu, «le poids des apparences» est de plus en plus prégnant. Qu’arrive-t-il lorsqu’une femme reçoit le diagnostic d'un cancer du sein, doublé par l’annonce de l’ablation de celui-ci? C ’est la perte de références. Il y aura désormais un avant et un après. Dans sa trajectoire de maladie, la femme ayant eu une mastectomie recevra de nombreuses images dans le Miroir par le biais de son propre regard, de celui de son partenaire sexuel et de celui des autres femmes. La première image est celle d’une femme mutilée. Cette altération corporelle a conduit certaines à un questionnement profond à l’égard de leur «entièreté d ’être femme» et, corrélativement, à leur capacité de séduction. Notre recherche a permis de retracer les images/conceptions qui surgissent dans les nombreux Miroirs de l’identité et de l’intimité sexuelle et d’identifier des stratégies visant une réappropriation bio/socio/symbolique de leur «être femme».

Cette thèse doctorale s'intéresse aux bouffées de chaleur (BCs) et à leur relation avec les difficultés de sommeil dans le contexte du cancer du sein. La première étude utilise les données d'une étude longitudinale antérieure mesurant subjectivement les BCs et les difficultés de sommeil chez 81 patientes traitées pour un cancer du sein non métastatique. Elle poursuit trois objectifs: (a) évaluer l'effet des traitements oncologiques adjuvants (chimiothérapie, radiothérapie et hormonothérapie) sur la fréquence et la sévérité des BCs (article 1); (b) préciser le rôle de certaines caractéristiques sociodémographiques et médicales dans l'augmentation du risque de présenter des BCs (article 1); et (c) évaluer la relation entre les changements survenus sur le plan des BCs et ceux survenus sur le plan des difficultés de sommeil durant et suivant les traitements adjuvants (article 2). Les résultats montrent que les BCs sont exacerbées par la chimiothérapie et l'hormonothérapie. L'utilisation antérieure d'hormones de remplacement et un plus faible indice de masse corporelle sont associés à une augmentation du risque de présenter des BCs plus dérangeantes suite au diagnostic de cancer du sein. Les changements survenus dans les BCs durant les trois mois suivant la fin des traitements adjuvants sont associés à des changements concomitants des difficultés de sommeil. La deuxième étude (article 3) vise à : (d) évaluer la relation entre les caractéristiques des BCs nocturnes et les perturbations du sommeil à l'aide de mesures objectives; et (e) caractériser le sommeil entourant les BCs nocturnes. Cinquante-six participantes ont porté pendant une nuit à domicile un appareil mesurant les BCs par électroconductance sternale et le sommeil par polysomnographie. Une fréquence plus élevée de BCs nocturnes est associée à plus de puissance spectrale dans les bandes de fréquence lente et delta. Des BCs plus longues et présentant une plus lente montée en intensité sont associées à des perturbations du sommeil accrues. Le sommeil suivant le début des BCs paraît être davantage perturbé comparativement aux cinq minutes précédant celles-ci. Dans l'ensemble, cette thèse précise les facteurs de risque des BCs dans le contexte du cancer du sein et leur association avec les difficultés de sommeil des patientes.