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Thesis (Ph.D.)--Wake Forest University. Dept. of Physics, 2004. / Vita. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--Drexel University, 2005. / Includes abstract and vita. Includes bibliographical references (leaves 132-143).

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A anemia falciforme (AF) Ã uma doenÃa hereditÃria resultante de uma mutaÃÃo pontual (GAG &#61664; GTG) no cÃdon do gene da &#946;S - globina, levando a uma substituiÃÃo de Ãcido glutÃmico por valina na sexta posiÃÃo da cadeia polipeptÃdica, gerando uma hemoglobina (Hb) anormal denominada de HbS, em homozigose. A AF se caracteriza por anemia hemolÃtica crÃnica associada a mÃltiplos eventos tais como processo inflamatÃrio crÃnico, aumento do estresse oxidativo, dano endotelial, diminuiÃÃo da biodisponibilidade do Ãxido nÃtrico (NO), ativaÃÃo da coagulaÃÃo, dentre outros. Os biomarcadores de hemÃlise tais como: contagem de reticulÃcitos, lactato desidrogenase (LDH), Ãcido Ãrico e arginase I sÃo fundamentais na avaliaÃÃo do grau da hemÃlise, principalmente, de natureza intravascular contribuindo com o monitoramento da anemia nesses pacientes. O presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto dos haplÃtipos do gene &#946;S sobre os marcadores de hemÃlise em adultos com AF em estado basal, acompanhados no ambulatÃrio do serviÃo de hematologia no Hospital UniversitÃrio Walter CantÃdio (HUWC). Um total de 50 pacientes adultos com AF foi selecionado, com diagnÃstico confirmado por estudo molecular. Os pacientes se encontravam em uso de hidroxiurÃia (HU), dose variando de 500 mg a 1,5 g/kg/dia por no mÃnimo seis meses. Um grupo controle foi elaborado, sendo constituÃdo por 20 indivÃduos supostamente saudÃveis. Foram coletados 10 mL de sangue venoso em tubo de coleta a vÃcuo, contendo o anticoagulante EDTA (etileno-diamino-tetracÃtico), para a realizaÃÃo da contagem de reticulÃcitos e 6 mL de sangue venoso em tubo de coleta a vÃcuo contendo gel separador, sem anticoagulante, para as dosagens sÃricas de LDH , Ãcido Ãrico e arginase I. As variÃveis idade, sexo, dosagem e tempo de uso do medicamento, concentraÃÃo da Hb e da hemoglobina fetal (HbF) foram obtidas nos prontuÃrios mÃdicos no momento da realizaÃÃo do estudo. As anÃlises estatÃsticas foram realizadas no programa GraphPad Prism (versÃo 5.0) e o nÃvel de significÃncia estabelecido foi p < 0,05. Foi verificado aumento significante nos nÃveis de reticulÃcitos, LDH, Ãcido Ãrico e arginase I nos pacientes com AF em relaÃÃo ao grupo controle (p < 0,05). Foi observada diferenÃa significativa na Hb nos grupos Bantu/Benin em relaÃÃo aos demais haplÃtipos do cluster da &#946;s-globina. Os nÃveis de HbF apresentaram uma tendÃncia a aumento no haplÃtipo Benin/Benin em relaÃÃo aos demais. Foi verificada uma tendÃncia no aumento de LDH no genÃtipo Bantu/Bantu em comparaÃÃo com os demais haplÃtipos. Foi observada diferenÃa significativa da arginase I entre os grupos Bantu/Bantu vs Bantu/Benin e Bantu/Bantu vs Benin/Benin. Os resultados do presente estudo reforÃam a hipÃtese de que a arginase I possa ser utilizada como possÃvel indicador de gravidade uma vez que a mesma foi associada ao haplÃtipo Bantu.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: A anemia falciforme à o resultado de uma mutaÃÃo pontual (GAG&#61614;GTG) no cÃdon do gene da globina &#946;, conduzindo a uma substituiÃÃo de Ãcido glutÃmico por valina na sexta posiÃÃo da cadeia polipeptÃdica. A anemia falciforme apresenta manifestaÃÃes clÃnicas heterogÃneas, que podem ser relacionadas ao tipo de haplÃtipo associado ao gene da HbS e aos nÃveis de HbF. Objetivo: CaracterizaÃÃo clÃnica, hematolÃgica e molecular dos pacientes com anemia falciforme em Fortaleza, CearÃ. Metodologia: Foram analisados 47 pacientes com anemia falciforme, adultos e de ambos os sexos. A determinaÃÃo dos valores hematolÃgicos foi realizada em contador automÃtico de cÃlulas sangÃÃneas; a determinaÃÃo da presenÃa de HbSS foi realizada por eletroforese em pH alcalino em fitas de acetato de celulose e por eletroforese de diferenciaÃÃo em Ãgar-fostato pH 6.2; os nÃveis de HbF foram determinados pela tÃcnica da desnaturaÃÃo alcalina; e a anÃlise dos haplÃtipos da mutaÃÃo ÃS foi realizada por meio da tÃcnica da reaÃÃo em cadeia mediada pela polimerase para polimorfismo dos comprimentos dos fragmentos de restriÃÃo (PCR-RFLP). As anÃlises estatÃsticas foram desenvolvidas no programa GraphPad Prism (versÃo 5.0) e o nÃvel de significÃncia estabelecido foi p < 0,05. Resultados: A distribuiÃÃo dos haplÃtipos do gene da &#946;S-globina, 63% do tipo Bantu, 25% do tipo Benin e 12% do tipo AtÃpico, està em conformidade com a observada para a populaÃÃo brasileira, em que o haplÃtipo Bantu à o mais prevalente, seguido pelo Benin e Senegal. NÃo houve diferenÃa significativa entre o presente estudo e os resultados encontrados no Rio de Janeiro, Porto Alegre, Campinas e RibeirÃo Preto; porÃm uma diferenÃa significativa foi observada quando o estudo foi comparado aos resultados obtidos em Salvador, BelÃm, Amazonas e por outros pesquisadores no CearÃ. A distribuiÃÃo das freqÃÃncias dos haplÃtipos do gene da &#946;S-globina nos diferentes estudos està condizente com a histÃria da formaÃÃo da populaÃÃo brasileira, exceto nos resultados do estudo anterior realizado no CearÃ, que obteve o haplÃtipo Benin com maior prevalÃncia. Conforme os dados histÃricos sobre as origens da populaÃÃo negra trazida ao estado do CearÃ, o haplÃtipo Bantu seria o mais prevalente. Na comparaÃÃo entre os haplÃtipos e as caracterÃsticas hematolÃgicas estudadas, apenas os valores de HbF e Ht apresentaram diferenÃa estatisticamente significativa. Os nÃveis de HbF foram maiores no haplÃtipo Benin, seguido do haplÃtipo Bantu, o que està em conformidade com os dados da literatura. Foi demonstrada maior presenÃa de crises vaso-oclusivas e episÃdios de pneumonia no haplÃtipo Benin/AtÃpico do que no haplÃtipo Bantu/AtÃpico; e maior presenÃa de crises de infecÃÃo urinÃria no haplÃtipo Benin/AtÃpico do que no haplÃtipo Benin/Benin. NÃo houve diferenÃa estatisticamente significativa entre os haplÃtipos Bantu/Bantu e Benin/Benin em relaÃÃo Ãs complicaÃÃes clÃnicas, entretanto foi observado que o haplÃtipo Bantu/Bantu tem uma maior freqÃÃncia em todos os eventos clÃnicos estudados quando comparado ao Benin/Benin. Dentre os resultados foi demonstrada uma tendÃncia de menor nÃmero de pacientes com crises vasos-oclusivas e Ãlceras de perna com o aumento dos nÃveis de HbF. NÃo houve diferenÃa estatisticamente significativa na comparaÃÃo entre os nÃveis de HbF e os valores de HemÃcias, Hemoglobina, HematÃcrito, LeucÃcitos e Plaquetas. ConclusÃes: A determinaÃÃo dos haplÃtipos da anemia falciforme à de grande importÃncia nÃo sà para o acompanhamento e prognÃstico dos pacientes, como tambÃm como ferramenta para estudos antropolÃgicos que contribuam no esclarecimento da origem dos africanos que tanto contribuÃram na formaÃÃo etnolÃgica, econÃmica, cultural e social do Brasil. / Introduction: The sickle cell anemia is the result of a point mutation in the &#946;-globin gene, leading to a substitution of glutamic acid by valine at the sixth position of the polypeptide chain. The sickle cell anemia presents heterogeneous clinical manifestations, which may be related to the type of haplotype associated with the gene for HbS and HbF levels. Objective: Clinical characterization, molecular and haematological patients with sickle cell anemia in Fortaleza, CearÃ. Methods: We analyzed 47 patients with sickle cell anemia, adults of both sexes. The determination of hematological values was performed on blood cells automated meter; the determination of the presence of HbSS was performed by alkaline hemoglobin electrophoresis on cellulose acetate tapes and by differentiation electrophoresis on agar-phosphate pH 6.2; the levels of HbF were determined by alkali denaturation technique; and the analysis of the haplotypes of the ÃS mutation was done by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Statistical analysis was developed in the program GraphPad Prism (version 5.0) and the level of significance was set p <0.05. Results: The distribution of the haplotypes of &#946;S-globin gene - 63% of the Bantu type, 25% of the Benin type and 12% atypical â was in conformity with that observed for the entire Brazilian population, in which the Bantu haplotype is most prevalent, followed by the Benin and Senegal. There was no significant difference between the results found in this study and those found for the cities of Rio de Janeiro, Porto Alegre, Campinas and RibeirÃo Preto; but there was a significant difference with the results obtained for the cities of Salvador and BelÃm and the state of Amazonas, and by other researchers in CearÃ. The distribution of haplotype frequencies of the &#946;S-globin gene in the different studies is in line with the history of the formation of the Brazilian population, except for the results of a previous study carried out in CearÃ, in which the Benin haplotype was found to be most prevalent. According to the historical information on the origins of the slave population brought to CearÃ, the Bantu haplotype should be the most prevalent. In the comparison between the haplotypes and the haematological characteristics studied, only the values of HbF and Ht showed statistically significant difference. The levels of HbF were higher in the Benin haplotype, followed by the Bantu haplotype, which is in accordance with the literature. Was demonstrated greater presence of painful episodes and episodes of pneumonia in Benin haplotype/Atypical haplotype than in Bantu/Atypical and increased presence of urinary infection crises in Benin haplotype/Atypical haplotype than in Benin/Benin. There was no statistically significant difference between the haplotypes Bantu/Bantu and Benin/Benin for clinical complications, however it was observed that the haplotype Bantu/Bantu has a higher frequency in all studied clinical events when compared to Benin/Benin. Among the results was shown a trend of fewer patients with painful episodes and of leg ulcers with increased levels of HbF. There was no statistically significant difference in the comparison between the levels of HbF and the values of red blood cells, hemoglobin, hematocrit, leukocytes and platelets. Conclusions: The determination of haplotypes of sickle cell anemia is of great importance not only for monitoring and prognosis of patients, but also as a tool for anthropological studies which help in clarifying the origin of Africans who have contributed so much in training ethnological, economic, cultural and social Brazil.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / A anemia falciforme (AF) se caracteriza por anemia hemolÃtica crÃnica e com fenÃmenos vaso-oclusivos, seguidos de lesÃes a ÃrgÃos alvos, responsÃveis pela mortalidade associada a esta doenÃa. O fenÃmeno vaso-oclusivo està associado ao processo inflamatÃrio desencadeado pela polimerizaÃÃo da HbS desoxigenada, favorecendo a impactaÃÃo das hemÃcias na microcirculaÃÃo e subseqÃente obstruÃÃo da luz do endotÃlio. Numerosas evidÃncias sugerem que a reduÃÃo da biodisponibilidade do Ãxido nÃtrico (NO) pode ser um fator que favoreÃa a vaso-oclusÃo e que os radicais livres formados induzem à peroxidaÃÃo lipÃdica e à subseqÃente produÃÃo de quantidades anormais de malonaldeÃdo (MDA), que provoca alteraÃÃo da permeabilidade da membrana eritrocitÃria. Dentre os fatores genÃticos que modulam a clÃnica da AF consta os nÃveis de HbF. A hidroxiurÃia (HU) à utilizada no tratamento da AF e alÃm de aumentar os nÃveis de HbF parece contribuir como um doador de Ãxido nÃtrico. Nesse contexto, os objetivos do presente trabalho foram avaliar o estresse oxidativo por meio da dosagem sÃrica de MDA e determinar os nÃveis de NO e de lactato desidrogenase lÃctica (LDH) em pacientes com AF em acompanhamento ambulatorial no Hospital UniversitÃrio Walter CantÃdeo (HUWC) e correlacionar com o uso da HU. Desta forma foram utilizadas 65 amostras de sangue perifÃrico de pacientes adultos com AF em uso ou nÃo de HU, e um grupo controle foi elaborado por 20 doadores do banco de sangue com HbAA. Os nÃveis de NO, MDA e LDH foram determinados por mÃtodos bioquÃmicos. Os participantes da pesquisa foram selecionados junto ao centro de hematologia e hemoterapia do Cearà (HEMOCE). Todos os indivÃduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e foram submetidos a um questionÃrio prÃ-estruturado. Os dados obtidos foram expressos como mÃdias &#61617; desvio padrÃo e analisados utilizando-se o programa estatÃstico SPSS&#61650;15.0, utilizamos os coeficientes de correlaÃÃo de Pearsaon e de Spearman para o estudo das correlaÃÃes entre MDA, NO, LDH, HbF e Hb. Para comparar os trÃs grupos atravÃs dos nÃveis de MDA, NO e LDH obtemos os resultados atravÃs da anÃlise de deviance (ANODEV). verificamos um predomÃnio do sexo feminino, e das raÃas parda (grupo I) e negra (grupo II), sendo a grande maioria desses pacientes com idade variando de 20 a 35 anos (grupo I) e 20 a 40 anos (grupo II) e procedentes do estado de CearÃ. Em sua maioria, nÃo faziam uso de fumoetilismo e de suplementaÃÃo de vitaminas (C e E). Os nÃveis de MDA nos trÃs grupos sÃo todos diferentes, isto Ã, o grupo controle apresentou um nÃvel mÃdio de MDA superior ao grupo II, e este por sua vez superior ao grupo I. NÃo encontramos diferenÃa nos nÃveis sÃricos de NO em relaÃÃo ao uso de HU. Nos trÃs grupos observamos que apenas o grupo controle difere, apresentando uma mÃdia bem inferior a dos dois grupos de pacientes quanto aos nÃveis de LDH. Observamos uma correlaÃÃo inversamente proporcional entre os de nÃveis NO e de HbF para o grupo I, enquanto que para o grupo II nÃo houve correlaÃÃo. Em relaÃÃo à concentraÃÃo da Hb nÃo houve correlaÃÃo tanto no grupo I quanto no grupo II, com os nÃveis de NO. NÃo houve correlaÃÃo significativa entre os nÃveis de MDA e Hb e HbF para nenhum dos grupos estudados. Encontramos uma correlaÃÃo inversamente proporcional entre os nÃveis de LDH e de Hb para o grupo I. Observou-se nÃveis elevados de MDA em pacientes do grupo II que realizaram duas ou mais transfusÃes no decorrer do ano, que apresentaram Ãlcera de perna maleolar e que tiveram trÃs ou mais crises vaso-oclusivas para ambos os grupos. NÃo encontramos nenhuma relaÃÃo do NO com as variÃveis clÃnicas. CONCLUSÃO: Nossos resultados mostram que os paciente em uso de HU nÃo estÃo protegidos contra a peroxidaÃÃo lipÃdica, hemÃlise quanto ao consumo de NO disponÃvel. / The sickle-cell disease (SCD) is characterized by hemolytic chronic anemia and with vase-occlusive phenomena, followed by target organs which are responsible for the mortality associated with this disease. The vase-occlusive phenomenon is associated with the inflammatory process unleashed by the polymerization of deoxygenated HbS, which favors the polymerization of erythrocytes in the microcirculation and the subsequent obstruction of endothelia light. Several evidences suggest that the reduction of the bioavailability of the nitric oxide (NO) can be a factor to favor the vase-occlusion and that the free radicals produced give rise to the lipidic peroxidation and the subsequent production of the abnormal quantities of malonaldehyde (MDA), which induce the permeability of the red cell membrane. Among the genetic factors that modulate the clinic of the AF, there is the HbF levels. The hydroxyurea (HU) is used in the treatment of SCD and apart from increasing the HbF levels it also seems to contribute as a nitric oxide donator. In this context, the present work aims to evaluate the oxidative stress by means of seric dosage of the MDA and to determinate the levels of NO and lactate desidogenase lactica (LDH) in patients with SCD by means within the Walter CantÃdeo University Hospital (HUWC) and to correlate with the use of HU. This way, it was used 65 samples of peripheral blood of adult patients with AF with either HU or not, and a control group was composed by 20 donors of the blood bank with HbAA. The levels of NO, MDA and LDH were determined by biochemical methods. The participants of the research were selected in the Center of Hematology and Hemotherapy of Cearà State (HEMOCE). All the participants have signed a document stating free consent and approval (TCLE) and they were submitted to a previously elaborated questionnaire. The obtained data were expressed as averages  pattern deviation and analyzed by using a statistics software SPSS&#61650;15.0, using Pearson and Spearman correlation coefficients for the study of the correlations among MDA, NO, LDH, HbF and Hb. In order to compare the three groups through the levels of MDA, NO and LDH, the results were obtained by means of deviance analysis (ANODEV). It has been observed a majority of females and fallow race (group I) and black (group II), in which the most part of these patients have ages in the range of 20-35 (group I) and 20-40 (group II) and come from Cearà State. Most of them did not smoke, drink alcohol nor use vitamin supplements (C and E). The levels of MDA in the three groups are all different, i. e., the control group showed an average level of MDA higher than group II, and the later higher than that of the group one. It was not verified difference in the seric levels of NO in relation to the use of HU. In the three groups, it was observed that only the control group is different, showing an average much lower than those of the other two groups of patients regarding the levels of LDH. It was also observed a correlation inversely proportional between the two levels of NO and HbF for the group I, while in the group II there was no correlation. Regarding to the concentration of Hb, there was no correlation both in the group I and in the group II, with levels of NO. There was no significantly correlation among the levels of MDA, Hb and HbF for the studied groups. It was found a correlation inversely proportional between the levels of LDH and Hb for the group I. It was observed accentuated levels of MDA in patients of group II who have made two or more transfusions throughout the year, who had leg ulcers and who had three or more vase-occlusive crises form both the groups. It was found no relation of NO with the clinic variables. CONCLUSÃO: Our results have shown that patients who use HU are not protected against lipidic peroxidation, hemolysis and consume of available NO

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