The concept of sickness behavior offers a framework to view both the neurovegetative and psychological symptoms that accompany illness as a common entity that results from increased inflammatory activation. Despite the prevalence of sickness behavior in medical populations, to our knowledge this study provides the first attempt to develop a standardized measure to assess sickness behavior using standard self-report questionnaires commonly used with cancer patients. The set of items included in the measure match theoretical conceptualizations of sickness behavior and target symptoms that comprise anhedonia, depressed mood, cognitive dysfunction, social disinterest, fatigue, low libido, poor appetite, somnolence, sensitivity to pain, and malaise. The measure showed high internal consistency, adequate test-retest reliability, and good convergent validity with both psychological and biological correlates. A confirmatory factor analysis also determined that a two-factor, rather than a single-factor measurement model, encompassing a physical and a psychological sickness symptom dimension, accounted for sickness behavior. Future psychometric work is still needed to further validate this new practical assessment tool. Descriptive analyses revealed relatively low levels of sickness behavior symptoms in the sample as a whole with both physical and psychological sickness behavior symptoms exhibiting a significant linear decrease over time. As expected, both physical and psychological sickness behavior symptoms showed associations with two pro-inflammatory cytokine markers, IL6 and TNF-alpha and a neuroendocrine marker, cortisol. Longitudinal associations suggest that higher levels of the pro-inflammatory cytokine TNF-alpha may impact the progressive decline of physical sickness symptoms over time with symptoms taking longer to disappear. Because cortisol was associated with more rather than less physical sickness symptoms, results raise the question of whether the anti-inflammatory neuroendocrine activity may be dysregulated in breast cancer survivors. The mechanistic basis for these associations requires further examination. In this study it was also evaluated whether a cognitive behavioral stress management intervention and relaxation training intervention could reduce sickness symptoms over time. Breast cancer survivors were assessed at baseline and then randomly assigned to a 10-week cognitive behavioral stress management intervention (N = 70) or a 1-day control condition (N = 55). Psychosocial measures, urine, and blood were obtained from participants at 3 months, 6 months, and 12 months post-intervention to assess relevant behavioral, endocrine and immune variables. Relative to the control group, the experimental group showed marginally more prevalence of physical sickness behavior symptoms in the short term (post-intervention, 3-months; p = .08) and a steadier decline of symptoms in the long-term (15-month follow-up period). The adaptive nature of sickness behavior as a motivational strategy that helps restore homeostatic balance in the long run may be one possible interpretation of these results. Whether these intervention effects on sickness behavior were mediated by changes in pro-inflammatory cytokines or cortisol was examined but not supported by these data and needs to be further examined in future studies.

O comportamento-doente é uma síndrome comportamental não-específica resultado da ativação do sistema imunitário. Anorexia, letargia e diminuição do comportamento exploratório são alguns dos sintomas que, tomados em conjunto, são responsáveis pela diminuição das atividades físicas do animal doente. O comportamento-doente é visto na literatura científica como uma resposta adaptativa ao desafio de combater o patógeno. Muitos autores assumem que a diminuição de atividade pode ser útil por economizar a energia utilizada com atividades rotineiras, permitindo realocá-la para ativação da resposta imunitária e expressão de febre, que são custosas energeticamente. Contudo, é controversa a teoria de economia de energia, pois, num momento de aumento do gasto energético, é esperado um aumento da procura por alimento- o comportamento-doente motiva o animal a fazer o contrário, diminui a atividade de forrageio. É, também, sugerido na literatura que o comportamento-doente pode conter a transmissão de patógenos. O nosso objetivo foi investigar se é plausível essa hipótese. Criamos um modelo baseado no indivíduo com consumidores e alimentos num ambiente virtual, e acompanhamos a transmissão do patógeno. Como a transmissão se dá pelo contato entre os consumidores, estudamos tipos de movimentação e adotamos a linha reta, que acreditamos ser compatível com o que é visto na natureza, tratamos disso no capítulo 2. Discutimos, também, a anorexia e suas conseqüências na manutenção da reserva energética, verificamos que isso oferece risco de morte ao consumidor doente (capítulo 3). Por fim, no capítulo 4 testamos o comportamento-doente e vimos que este pode conter a transmissão do patógeno de maneira significativa, sob a condição dos consumidores se agregarem na busca por comida. Porém, não concluímos se o comportamento-doente é adaptativo ou não. / Sickness behavior is a non-specific behavioral syndrome resulted from immune system activation. Anorexia, lethargy and decrease in exploratory behavior are just a few of a set of symptoms that, together, decrease the physical activities of a sick animal. Sickness behavior is seen as an adaptive response to the challenge of fighting pathogens invasion. Many authors assume that decrease in animal\'s activities is useful to save energy from daily activities to spending it with immune system activation and fever response, which are energetically costly. However, this theory is controversial. Dealing with a rise in energy consumption due to infection, it is expected a rise in foraging. However, sickness behavior motivate animals to do the opposite. It is also suggested that sickness behavior can prevent pathogen transmission. Our objective was to investigate whether this is possible or not. We used an individual based model to discuss the relation of sickness behavior and pathogen transmission. We modeled consumers in a virtual environment and we observed how many individuals got sick. Since transmission depends on consumers\' contact, we first studied the movement rules to be adopted in our model. We chose the straight line movement, discussed in chapter 2. We discussed also the symptom of anorexia and its consequences in energy supply maintenance. In this sense, we verified that anorexia can be deleterious to sick consumers (chapter 3). In chapter 4, we modeled the sickness behavior and we saw that it can prevent pathogen transmission significantly under the condition that consumers got close during the searching for food. However, we were not able to conclude whether sickness behavior is adaptive or not.

Através do presente trabalho investigou-se a expressão do comportamento doentio e a atividade de neutrófilos sanguíneos de camundongos adultos, de meia idade e idosos, após o tratamento com lipopolissacarídeo de bactéria gram negativa (Escherichia coli). O comportamento doentio foi avaliado através da ingestão de alimentos e do peso corpóreo. Nos aparatos comportamentais Campo Aberto e Labirinto em cruz elevado, o comportamento doentio foi avaliado através da atividade geral, da exploração e dos níveis de ansiedade. A atividade de neutrófilos sanguíneos foi estudada através de citometria de fluxo, analisando-se a intensidade e porcentagem de neutrófilos que realizaram fagocitose e da intensidade e porcentagem de neutrófilos que realizaram burst oxidativo, ambos induzidos pelo estímulo in vitro da bactéria Staphylococcus aureus. Os animais foram tratados com solução salina ou LPS (na dose de 200 µg/kg) avaliações foram realizadas 2 horas após o tratamento. No caso da ingestão de alimentos e do peso corpóreo, as avaliações foram realizadas durante 3 dias anteriores ao experimento, e durante 7 dias posteriores ao experimento. Os resultados demonstraram que animais idosos apresentaram diferenças na expressão do comportamento doentio, sendo que houve uma maior motivação em explorar os aparatos comportamentais. Apesar da manutenção da exploração no Campo Aberto e Labirinto em Cruz elevado, a redução da ingestão de alimentos e do peso corpóreo apresentou-se mais acentuada nos camundongos de meia idade e idosos, após tratamento com LPS. A atividade de neutrófilos sanguíneos, avaliadas pela fagocitose e burst oxidativo, apresentou-se aumentada em camundongos idosos após tratamento com LPS. A menor migração de neutrófilos sanguíneos à cavidade peritoneal parece ser responsável por esse aumento de atividade dos neutrófilos de camundongos idosos. Esses resultados sugerem que a expressão do comportamento doentio de camundongos idosos é diferente, com manutenção do comportamento de exploração, e que esses camundongos seriam mais susceptíveis aos efeitos do choque endotóxico, devido à presença de maior quantidade de neutrófilos ativados no sangue. / Through the present work, it has been investigated the expression of sickness behavior and blood neutrophils activity in adult, middle-aged and aged mice, after gram negative (Escherichia coli) lipopolysaccharide treatment. Sickness behavior was evaluated through food ingestion and body weight. On the behavioral apparatus Open Field and Elevated Plus Maze, sickness behavior was evaluated through general activity, exploration and anxiety levels. Blood neutrophils activity was studied through flow cytometric analysis, assessing neutrophil\'s intensity and percentage of phagocytosis and neutrophil\'s intensity and percentage of oxidative burst, both induced by in vitroM stimulus of Staphylococcus aureus bacteria. Animals were treated either with saline solution or LPS (in the 200 µg/kg dose) and analysis were done 2 hours after treatment. In the case of food ingestioin and body weight, analysis were done through 3 days before experiment, and during 7 days after experiment. Results demonstrated that aged animals showed differences in sickness behavior expression, with a greater motivation to explore behavioral apparatus. Despite maintenance of Open Field and Elevated Plus Maze exploration, reduction in food ingestion and body weight were more pronounced in middle-aged and aged mice, after LPS treatment. Blood neutrophils activity, analysed through phagocytosis and oxidative burst, were higher in aged mice after LPS treatment. Lesser blood neutrophils migration to peritoneal cavity seems to be responsible for this enhancement in neutrophil activity. These results suggest that the expression of sickness behavior in aged mice is different, with maintenance of exploratory behavior, and that these mice would be more susceptible to endotoxic effects, due to the presence of higher quantity of activated neutrophils in blood.

Através do presente trabalho investigou-se a expressão do comportamento doentio e a atividade de neutrófilos sanguíneos de camundongos adultos, de meia idade e idosos, após o tratamento com lipopolissacarídeo de bactéria gram negativa (Escherichia coli). O comportamento doentio foi avaliado através da ingestão de alimentos e do peso corpóreo. Nos aparatos comportamentais Campo Aberto e Labirinto em cruz elevado, o comportamento doentio foi avaliado através da atividade geral, da exploração e dos níveis de ansiedade. A atividade de neutrófilos sanguíneos foi estudada através de citometria de fluxo, analisando-se a intensidade e porcentagem de neutrófilos que realizaram fagocitose e da intensidade e porcentagem de neutrófilos que realizaram burst oxidativo, ambos induzidos pelo estímulo in vitro da bactéria Staphylococcus aureus. Os animais foram tratados com solução salina ou LPS (na dose de 200 µg/kg) avaliações foram realizadas 2 horas após o tratamento. No caso da ingestão de alimentos e do peso corpóreo, as avaliações foram realizadas durante 3 dias anteriores ao experimento, e durante 7 dias posteriores ao experimento. Os resultados demonstraram que animais idosos apresentaram diferenças na expressão do comportamento doentio, sendo que houve uma maior motivação em explorar os aparatos comportamentais. Apesar da manutenção da exploração no Campo Aberto e Labirinto em Cruz elevado, a redução da ingestão de alimentos e do peso corpóreo apresentou-se mais acentuada nos camundongos de meia idade e idosos, após tratamento com LPS. A atividade de neutrófilos sanguíneos, avaliadas pela fagocitose e burst oxidativo, apresentou-se aumentada em camundongos idosos após tratamento com LPS. A menor migração de neutrófilos sanguíneos à cavidade peritoneal parece ser responsável por esse aumento de atividade dos neutrófilos de camundongos idosos. Esses resultados sugerem que a expressão do comportamento doentio de camundongos idosos é diferente, com manutenção do comportamento de exploração, e que esses camundongos seriam mais susceptíveis aos efeitos do choque endotóxico, devido à presença de maior quantidade de neutrófilos ativados no sangue. / Through the present work, it has been investigated the expression of sickness behavior and blood neutrophils activity in adult, middle-aged and aged mice, after gram negative (Escherichia coli) lipopolysaccharide treatment. Sickness behavior was evaluated through food ingestion and body weight. On the behavioral apparatus Open Field and Elevated Plus Maze, sickness behavior was evaluated through general activity, exploration and anxiety levels. Blood neutrophils activity was studied through flow cytometric analysis, assessing neutrophil\'s intensity and percentage of phagocytosis and neutrophil\'s intensity and percentage of oxidative burst, both induced by in vitroM stimulus of Staphylococcus aureus bacteria. Animals were treated either with saline solution or LPS (in the 200 µg/kg dose) and analysis were done 2 hours after treatment. In the case of food ingestioin and body weight, analysis were done through 3 days before experiment, and during 7 days after experiment. Results demonstrated that aged animals showed differences in sickness behavior expression, with a greater motivation to explore behavioral apparatus. Despite maintenance of Open Field and Elevated Plus Maze exploration, reduction in food ingestion and body weight were more pronounced in middle-aged and aged mice, after LPS treatment. Blood neutrophils activity, analysed through phagocytosis and oxidative burst, were higher in aged mice after LPS treatment. Lesser blood neutrophils migration to peritoneal cavity seems to be responsible for this enhancement in neutrophil activity. These results suggest that the expression of sickness behavior in aged mice is different, with maintenance of exploratory behavior, and that these mice would be more susceptible to endotoxic effects, due to the presence of higher quantity of activated neutrophils in blood.

O comportamento-doente é uma síndrome comportamental não-específica resultado da ativação do sistema imunitário. Anorexia, letargia e diminuição do comportamento exploratório são alguns dos sintomas que, tomados em conjunto, são responsáveis pela diminuição das atividades físicas do animal doente. O comportamento-doente é visto na literatura científica como uma resposta adaptativa ao desafio de combater o patógeno. Muitos autores assumem que a diminuição de atividade pode ser útil por economizar a energia utilizada com atividades rotineiras, permitindo realocá-la para ativação da resposta imunitária e expressão de febre, que são custosas energeticamente. Contudo, é controversa a teoria de economia de energia, pois, num momento de aumento do gasto energético, é esperado um aumento da procura por alimento- o comportamento-doente motiva o animal a fazer o contrário, diminui a atividade de forrageio. É, também, sugerido na literatura que o comportamento-doente pode conter a transmissão de patógenos. O nosso objetivo foi investigar se é plausível essa hipótese. Criamos um modelo baseado no indivíduo com consumidores e alimentos num ambiente virtual, e acompanhamos a transmissão do patógeno. Como a transmissão se dá pelo contato entre os consumidores, estudamos tipos de movimentação e adotamos a linha reta, que acreditamos ser compatível com o que é visto na natureza, tratamos disso no capítulo 2. Discutimos, também, a anorexia e suas conseqüências na manutenção da reserva energética, verificamos que isso oferece risco de morte ao consumidor doente (capítulo 3). Por fim, no capítulo 4 testamos o comportamento-doente e vimos que este pode conter a transmissão do patógeno de maneira significativa, sob a condição dos consumidores se agregarem na busca por comida. Porém, não concluímos se o comportamento-doente é adaptativo ou não. / Sickness behavior is a non-specific behavioral syndrome resulted from immune system activation. Anorexia, lethargy and decrease in exploratory behavior are just a few of a set of symptoms that, together, decrease the physical activities of a sick animal. Sickness behavior is seen as an adaptive response to the challenge of fighting pathogens invasion. Many authors assume that decrease in animal\'s activities is useful to save energy from daily activities to spending it with immune system activation and fever response, which are energetically costly. However, this theory is controversial. Dealing with a rise in energy consumption due to infection, it is expected a rise in foraging. However, sickness behavior motivate animals to do the opposite. It is also suggested that sickness behavior can prevent pathogen transmission. Our objective was to investigate whether this is possible or not. We used an individual based model to discuss the relation of sickness behavior and pathogen transmission. We modeled consumers in a virtual environment and we observed how many individuals got sick. Since transmission depends on consumers\' contact, we first studied the movement rules to be adopted in our model. We chose the straight line movement, discussed in chapter 2. We discussed also the symptom of anorexia and its consequences in energy supply maintenance. In this sense, we verified that anorexia can be deleterious to sick consumers (chapter 3). In chapter 4, we modeled the sickness behavior and we saw that it can prevent pathogen transmission significantly under the condition that consumers got close during the searching for food. However, we were not able to conclude whether sickness behavior is adaptive or not.

Parasitic infections are ubiquitous in nature, and host-parasite dynamics can have powerful effects on wildlife populations. Many species have evolved behavioral responses to infection that can help mitigate damage from parasites. Anorexia is a common response to infection observed throughout the animal kingdom. Reducing nutrient intake can help shift host resources from digestion to immunity, as well as limit resources available to parasites. Reduced feeding can weaken the host, but in some host-parasite interactions, this cost is less than that of maintaining an infection. Here, I describe an experiment aimed to explore the effects of the parasitic nematode Aplectana hamatospicula on the Cuban treefrog (Osteopilus septentrionalis) across life stages. Tadpoles were exposed to A. hamatospicula larvae or a sham exposure and growth and behavior were quantified. After metamorphosis, the jumping performance of these frogs was assessed. I revealed that A. hamatospicula could infect and complete its lifecycle in tadpoles. This infection was unique in that it persisted through metamorphosis with the worm continuing to reproduce in the intestinal tract of the terrestrial frogs. These infections reduced the relative mass gain of tadpoles. However, post-metamorphic frogs were able to compensate for this lower growth when provided an ad libitum diet, and infection did not directly or indirectly impact jumping performance, perhaps because of this compensation. Tadpoles that prevented or cleared the infection had a higher rate of anorexia, suggesting that anorexia might be a successful disease-mitigation response to A. hamatospicula.

Bumble bees and other wild pollinators are crucial to the support of both natural and agricultural ecosystems. However, unprecedented declines of pollinator populations have been observed all over the world, raising concerns of a looming threat to both the human food supply, as well as sustainability of the biodiversity in local ecological niches. Though declines are well described, the cause behind these still evades scientists. Proposed contributors include anthropogenic-mediated environmental stress, including application of xenobiotics for pest control, and increase of pathogen diversity and abundance due to the shipment of infection human-managed colonies. This research examined these theories and attempted to quantify the threats they may pose. Through development of a chronic, oral toxicity experiment, susceptibility of all Bombus impatiens castes to clothianidin exposure was examined. This exposed a substantial increase in vulnerability of male bumble bees to realistic concentrations of neonicotinoid pesticides, highlighting the crucial need to examine all members of wild bumble bee life cycles before determining pesticide regulations. Additionally, sublethal effects on fitness-related foraging behaviors in Bombus impatiens were examined through development of a voluntary task switching assay. The results of this experiment suggest humoral immune stimulation, through pathogenic infection, leads to significant impairment of cognitive flexibility. Taken together, this data suggests that pesticides and pathogens are capable of causing severe detrimental effects, both lethally and sublethally, in wild bumble bees. I hope this data will eventually contribute to reassessment of environmental regulations and establishment of effective conservation strategies in order to sustain the critical populations of wild bumble bees.

A neuroinflamação vem sendo estudada através da administração aguda, central ou periférica, de lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) em roedores. A administração de LPS causa uma mudança na resposta imune do animal, aumentando os níveis de citocinas e outras quimiocinas inflamatórias. Essas alterações levam a um estado comportamental do tipo doente, que tende a ser extinto 24 h depois da administração de LPS, momento no qual se pode visualizar o desenvolvimento de um comportamento do tipo deprimido no animal. O hiperosídeo (HYP) é um flavonoide glicosilado, encontrado em diversas espécies vegetais e apresenta efeito do tipo antidepressivo, atividade citoprotetora, antioxidante e anti-inflamatória em roedores. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do flavonoide hiperosídeo (HYP) no modelo do comportamento de doente e do tipo deprimido induzidos pela administração de LPS em camundongos e sobre os níveis hipocampais de citocinas (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) e quimiocina MCP-1. O modelo consistiu na exposição dos animais a uma sessão de 5 min de natação forçada (estímulo estressor) com posterior administração de LPS (600 μg/kg, i.p.) ou solução salina (10 mL/kg, i.p., SAL, animais controle do modelo). O comportamento de doente foi avaliado em campo aberto, através da medida do número de cruzamentos e score de sintomas, 06 e 24 h após a administração de LPS. O comportamento do tipo deprimido foi avaliado pela medida da imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC) 24 h após a administração de LPS. Os tratamentos imipramina (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) ou solução salina 10 mL/kg (grupo controle do tratamento) foram administrados (i.p.) 30 min antes (protocolo profilático) ou 5 h e 30 min depois (protocolo terapêutico) da administração de LPS ou SAL. Os níveis hipocampais de citocinas foram medidas por citometria de fluxo nos animais eutanasiados uma hora após o TSC. A administração profilática de HYP aumentou 12 os níveis de todas as citocinas tanto no grupo LPS quanto no grupo SAL. A análise da correlação citocinas pró-/anti-inflamatórias demonstrou que o tratamento profilático HYP resultou em uma correlação positiva IL-6/IL10 e TNF/IL-10 tanto nos animais SAL quanto LPS. A administração terapêutica de HYP aumentou somente os níveis de IL-10 e resultou em uma correlação IL-6/IL-10 positiva apenas no grupo SAL. Nos animais do grupo LPS, o tratamento terapêutico HYP aumentou os níveis de MCP-1 e resultou numa correlação positiva TNF/IL-10. O tratamento profilático HYP preveniu parcialmente o desenvolvimento do comportamento de doente, diminuindo o score de sintomas e o comportamento do tipo deprimido no grupo LPS. O tratamento terapêutico HYP preveniu o desenvolvimento do comportamento do tipo deprimido apenas no grupo SAL. A administração profilática de IMI nos animais SAL não alterou os níveis de IL-6, IL-10 e TNF, mas resultou em correlações IL-6/IL-10 e TNF/IL-10 positivas. Nos animais que receberam LPS, a administração profilática de IMI somente diminuiu os níveis de IL-6 e TNF, sem apresentar nenhuma correlação entre os níveis de citocinas. A administração terapêutica de IMI não alterou os níveis de nenhuma citocina, porém resultou em uma correlação TNF/IL-10 positiva. O tratamento profilático IMI preveniu tanto o desenvolvimento do comportamento de doente como do tipo deprimido. O tratamento terapêutico com IMI não reverteu os prejuízos induzidos pela administração de LPS, nem no comportamento de doente nem no do tipo deprimido. Em conclusão, os dados deste trabalho confirmam o efeito do tipo antidepressivo de hiperosídeo em camundongos e demonstram que o tratamento profilático com HYP tem efeito protetor parcial contra a manifestação dos sintomas de doente e comportamento do tipo deprimido induzidos pela natação forçada e administração de LPS. A ação do HYP pode estar relacionada ao aumento dos níveis hipocampais da citocina antiinflamatória IL-10. / The neuroinflammation has been studied through acute, central or peripheral administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS) in rodents. LPS alters the animal immune response increasing the cytokines and others inflammatory chemokines levels. These alterations generate a group of symptoms and behavioral changes known as sickness behavior, which tends to be extinct 24 h after LPS administration when the animals develop a depressive-like behavior. Hyperoside (HYP) is a glycosylated flavonoid that present antidepressant, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory properties in rodents. The aim of this study was to evaluate the HYP effects on sickness and depressive-like behaviors induced by LPS administration in mice as well as to investigate its effect on hippocampal cytokines (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) and chemokine MCP-1 levels. The model consisted of a 5 min forced swimming session (stressor stimuli) with posterior LPS (600 μg/kg, i.p.) or saline (10 ml/kg, i.p., SAL) administration. The sickness behavior was assessed in the open field test by measuring the number of crossings and by scoring symptoms, 06 and 24 h after LPS administration. The depressive-like behavior was evaluated by measuring the immobility time in the tail suspension test (TST) 24 h after LPS administration. The treatments imipramine (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) or saline 10 mL/kg (treatment control group) were administered (i.p.) 30 min before (prophylactic protocol) or 5 h and 30 min after (therapeutic protocol) LPS or saline (SAL - experiment control) administration. The cytokines levels were measured by flow cytometry in animals euthanized by decapitation 1 h after TST. The prophylactic administration of HYP increased all cytokines in both LPS and SAL groups, and resulted in an IL-6/IL-10 and a TNF/IL-10 positive correlation in both SAL and LPS animals. The therapeutic administration of HYP increased IL-10 levels, with an IL-6/IL10 positive correlation in SAL group only. In LPS animal group, the therapeutic 14 administration of HYP increased the MCP-1 levels and resulted in a TNF/IL-10 positive correlation. The prophylactic HYP did not prevent the reduction on spontaneous locomotion induced by LPS but decreased the symptoms score in LPS group and the depressive-like behavior in both LPS and SAL groups. The therapeutic HYP did not revert the sickness behavior and prevented the depressive-like behavior only in SAL group. The prophylactic IMI decreased IL-6 and TNF without any correlation between cytokines levels in animals that received LPS. In SAL animals, the prophylactic administration of IMI did not alter the cytokines levels but resulted in an IL-6/IL-10 and TNF/IL-10 positive correlations. The therapeutic IMI did not alter any cytokine levels, but resulted in a positive TNF/IL-10 correlation. The prophylactic IMI prevented both sickness and depressive-like behavior in LPS and SAL groups. The therapeutic IMI did not revert any LPS impairment. In conclusion, this study confirmed the antidepressant–like effect of hyperoside in mice and demonstrated that prophylactic treatment with this flavonoid partially protect the animals against sickness and depressive-like behaviors induced by LPS combined with forced swimming stress. Ability of HYP to increase the anti-inflammatory cytokine IL-10 hippocampal levels may underlies its effects on this model.

A neuroinflamação vem sendo estudada através da administração aguda, central ou periférica, de lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) em roedores. A administração de LPS causa uma mudança na resposta imune do animal, aumentando os níveis de citocinas e outras quimiocinas inflamatórias. Essas alterações levam a um estado comportamental do tipo doente, que tende a ser extinto 24 h depois da administração de LPS, momento no qual se pode visualizar o desenvolvimento de um comportamento do tipo deprimido no animal. O hiperosídeo (HYP) é um flavonoide glicosilado, encontrado em diversas espécies vegetais e apresenta efeito do tipo antidepressivo, atividade citoprotetora, antioxidante e anti-inflamatória em roedores. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do flavonoide hiperosídeo (HYP) no modelo do comportamento de doente e do tipo deprimido induzidos pela administração de LPS em camundongos e sobre os níveis hipocampais de citocinas (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) e quimiocina MCP-1. O modelo consistiu na exposição dos animais a uma sessão de 5 min de natação forçada (estímulo estressor) com posterior administração de LPS (600 μg/kg, i.p.) ou solução salina (10 mL/kg, i.p., SAL, animais controle do modelo). O comportamento de doente foi avaliado em campo aberto, através da medida do número de cruzamentos e score de sintomas, 06 e 24 h após a administração de LPS. O comportamento do tipo deprimido foi avaliado pela medida da imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC) 24 h após a administração de LPS. Os tratamentos imipramina (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) ou solução salina 10 mL/kg (grupo controle do tratamento) foram administrados (i.p.) 30 min antes (protocolo profilático) ou 5 h e 30 min depois (protocolo terapêutico) da administração de LPS ou SAL. Os níveis hipocampais de citocinas foram medidas por citometria de fluxo nos animais eutanasiados uma hora após o TSC. A administração profilática de HYP aumentou 12 os níveis de todas as citocinas tanto no grupo LPS quanto no grupo SAL. A análise da correlação citocinas pró-/anti-inflamatórias demonstrou que o tratamento profilático HYP resultou em uma correlação positiva IL-6/IL10 e TNF/IL-10 tanto nos animais SAL quanto LPS. A administração terapêutica de HYP aumentou somente os níveis de IL-10 e resultou em uma correlação IL-6/IL-10 positiva apenas no grupo SAL. Nos animais do grupo LPS, o tratamento terapêutico HYP aumentou os níveis de MCP-1 e resultou numa correlação positiva TNF/IL-10. O tratamento profilático HYP preveniu parcialmente o desenvolvimento do comportamento de doente, diminuindo o score de sintomas e o comportamento do tipo deprimido no grupo LPS. O tratamento terapêutico HYP preveniu o desenvolvimento do comportamento do tipo deprimido apenas no grupo SAL. A administração profilática de IMI nos animais SAL não alterou os níveis de IL-6, IL-10 e TNF, mas resultou em correlações IL-6/IL-10 e TNF/IL-10 positivas. Nos animais que receberam LPS, a administração profilática de IMI somente diminuiu os níveis de IL-6 e TNF, sem apresentar nenhuma correlação entre os níveis de citocinas. A administração terapêutica de IMI não alterou os níveis de nenhuma citocina, porém resultou em uma correlação TNF/IL-10 positiva. O tratamento profilático IMI preveniu tanto o desenvolvimento do comportamento de doente como do tipo deprimido. O tratamento terapêutico com IMI não reverteu os prejuízos induzidos pela administração de LPS, nem no comportamento de doente nem no do tipo deprimido. Em conclusão, os dados deste trabalho confirmam o efeito do tipo antidepressivo de hiperosídeo em camundongos e demonstram que o tratamento profilático com HYP tem efeito protetor parcial contra a manifestação dos sintomas de doente e comportamento do tipo deprimido induzidos pela natação forçada e administração de LPS. A ação do HYP pode estar relacionada ao aumento dos níveis hipocampais da citocina antiinflamatória IL-10. / The neuroinflammation has been studied through acute, central or peripheral administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS) in rodents. LPS alters the animal immune response increasing the cytokines and others inflammatory chemokines levels. These alterations generate a group of symptoms and behavioral changes known as sickness behavior, which tends to be extinct 24 h after LPS administration when the animals develop a depressive-like behavior. Hyperoside (HYP) is a glycosylated flavonoid that present antidepressant, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory properties in rodents. The aim of this study was to evaluate the HYP effects on sickness and depressive-like behaviors induced by LPS administration in mice as well as to investigate its effect on hippocampal cytokines (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) and chemokine MCP-1 levels. The model consisted of a 5 min forced swimming session (stressor stimuli) with posterior LPS (600 μg/kg, i.p.) or saline (10 ml/kg, i.p., SAL) administration. The sickness behavior was assessed in the open field test by measuring the number of crossings and by scoring symptoms, 06 and 24 h after LPS administration. The depressive-like behavior was evaluated by measuring the immobility time in the tail suspension test (TST) 24 h after LPS administration. The treatments imipramine (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) or saline 10 mL/kg (treatment control group) were administered (i.p.) 30 min before (prophylactic protocol) or 5 h and 30 min after (therapeutic protocol) LPS or saline (SAL - experiment control) administration. The cytokines levels were measured by flow cytometry in animals euthanized by decapitation 1 h after TST. The prophylactic administration of HYP increased all cytokines in both LPS and SAL groups, and resulted in an IL-6/IL-10 and a TNF/IL-10 positive correlation in both SAL and LPS animals. The therapeutic administration of HYP increased IL-10 levels, with an IL-6/IL10 positive correlation in SAL group only. In LPS animal group, the therapeutic 14 administration of HYP increased the MCP-1 levels and resulted in a TNF/IL-10 positive correlation. The prophylactic HYP did not prevent the reduction on spontaneous locomotion induced by LPS but decreased the symptoms score in LPS group and the depressive-like behavior in both LPS and SAL groups. The therapeutic HYP did not revert the sickness behavior and prevented the depressive-like behavior only in SAL group. The prophylactic IMI decreased IL-6 and TNF without any correlation between cytokines levels in animals that received LPS. In SAL animals, the prophylactic administration of IMI did not alter the cytokines levels but resulted in an IL-6/IL-10 and TNF/IL-10 positive correlations. The therapeutic IMI did not alter any cytokine levels, but resulted in a positive TNF/IL-10 correlation. The prophylactic IMI prevented both sickness and depressive-like behavior in LPS and SAL groups. The therapeutic IMI did not revert any LPS impairment. In conclusion, this study confirmed the antidepressant–like effect of hyperoside in mice and demonstrated that prophylactic treatment with this flavonoid partially protect the animals against sickness and depressive-like behaviors induced by LPS combined with forced swimming stress. Ability of HYP to increase the anti-inflammatory cytokine IL-10 hippocampal levels may underlies its effects on this model.

A neuroinflamação vem sendo estudada através da administração aguda, central ou periférica, de lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) em roedores. A administração de LPS causa uma mudança na resposta imune do animal, aumentando os níveis de citocinas e outras quimiocinas inflamatórias. Essas alterações levam a um estado comportamental do tipo doente, que tende a ser extinto 24 h depois da administração de LPS, momento no qual se pode visualizar o desenvolvimento de um comportamento do tipo deprimido no animal. O hiperosídeo (HYP) é um flavonoide glicosilado, encontrado em diversas espécies vegetais e apresenta efeito do tipo antidepressivo, atividade citoprotetora, antioxidante e anti-inflamatória em roedores. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do flavonoide hiperosídeo (HYP) no modelo do comportamento de doente e do tipo deprimido induzidos pela administração de LPS em camundongos e sobre os níveis hipocampais de citocinas (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) e quimiocina MCP-1. O modelo consistiu na exposição dos animais a uma sessão de 5 min de natação forçada (estímulo estressor) com posterior administração de LPS (600 μg/kg, i.p.) ou solução salina (10 mL/kg, i.p., SAL, animais controle do modelo). O comportamento de doente foi avaliado em campo aberto, através da medida do número de cruzamentos e score de sintomas, 06 e 24 h após a administração de LPS. O comportamento do tipo deprimido foi avaliado pela medida da imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC) 24 h após a administração de LPS. Os tratamentos imipramina (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) ou solução salina 10 mL/kg (grupo controle do tratamento) foram administrados (i.p.) 30 min antes (protocolo profilático) ou 5 h e 30 min depois (protocolo terapêutico) da administração de LPS ou SAL. Os níveis hipocampais de citocinas foram medidas por citometria de fluxo nos animais eutanasiados uma hora após o TSC. A administração profilática de HYP aumentou 12 os níveis de todas as citocinas tanto no grupo LPS quanto no grupo SAL. A análise da correlação citocinas pró-/anti-inflamatórias demonstrou que o tratamento profilático HYP resultou em uma correlação positiva IL-6/IL10 e TNF/IL-10 tanto nos animais SAL quanto LPS. A administração terapêutica de HYP aumentou somente os níveis de IL-10 e resultou em uma correlação IL-6/IL-10 positiva apenas no grupo SAL. Nos animais do grupo LPS, o tratamento terapêutico HYP aumentou os níveis de MCP-1 e resultou numa correlação positiva TNF/IL-10. O tratamento profilático HYP preveniu parcialmente o desenvolvimento do comportamento de doente, diminuindo o score de sintomas e o comportamento do tipo deprimido no grupo LPS. O tratamento terapêutico HYP preveniu o desenvolvimento do comportamento do tipo deprimido apenas no grupo SAL. A administração profilática de IMI nos animais SAL não alterou os níveis de IL-6, IL-10 e TNF, mas resultou em correlações IL-6/IL-10 e TNF/IL-10 positivas. Nos animais que receberam LPS, a administração profilática de IMI somente diminuiu os níveis de IL-6 e TNF, sem apresentar nenhuma correlação entre os níveis de citocinas. A administração terapêutica de IMI não alterou os níveis de nenhuma citocina, porém resultou em uma correlação TNF/IL-10 positiva. O tratamento profilático IMI preveniu tanto o desenvolvimento do comportamento de doente como do tipo deprimido. O tratamento terapêutico com IMI não reverteu os prejuízos induzidos pela administração de LPS, nem no comportamento de doente nem no do tipo deprimido. Em conclusão, os dados deste trabalho confirmam o efeito do tipo antidepressivo de hiperosídeo em camundongos e demonstram que o tratamento profilático com HYP tem efeito protetor parcial contra a manifestação dos sintomas de doente e comportamento do tipo deprimido induzidos pela natação forçada e administração de LPS. A ação do HYP pode estar relacionada ao aumento dos níveis hipocampais da citocina antiinflamatória IL-10. / The neuroinflammation has been studied through acute, central or peripheral administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS) in rodents. LPS alters the animal immune response increasing the cytokines and others inflammatory chemokines levels. These alterations generate a group of symptoms and behavioral changes known as sickness behavior, which tends to be extinct 24 h after LPS administration when the animals develop a depressive-like behavior. Hyperoside (HYP) is a glycosylated flavonoid that present antidepressant, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory properties in rodents. The aim of this study was to evaluate the HYP effects on sickness and depressive-like behaviors induced by LPS administration in mice as well as to investigate its effect on hippocampal cytokines (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) and chemokine MCP-1 levels. The model consisted of a 5 min forced swimming session (stressor stimuli) with posterior LPS (600 μg/kg, i.p.) or saline (10 ml/kg, i.p., SAL) administration. The sickness behavior was assessed in the open field test by measuring the number of crossings and by scoring symptoms, 06 and 24 h after LPS administration. The depressive-like behavior was evaluated by measuring the immobility time in the tail suspension test (TST) 24 h after LPS administration. The treatments imipramine (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) or saline 10 mL/kg (treatment control group) were administered (i.p.) 30 min before (prophylactic protocol) or 5 h and 30 min after (therapeutic protocol) LPS or saline (SAL - experiment control) administration. The cytokines levels were measured by flow cytometry in animals euthanized by decapitation 1 h after TST. The prophylactic administration of HYP increased all cytokines in both LPS and SAL groups, and resulted in an IL-6/IL-10 and a TNF/IL-10 positive correlation in both SAL and LPS animals. The therapeutic administration of HYP increased IL-10 levels, with an IL-6/IL10 positive correlation in SAL group only. In LPS animal group, the therapeutic 14 administration of HYP increased the MCP-1 levels and resulted in a TNF/IL-10 positive correlation. The prophylactic HYP did not prevent the reduction on spontaneous locomotion induced by LPS but decreased the symptoms score in LPS group and the depressive-like behavior in both LPS and SAL groups. The therapeutic HYP did not revert the sickness behavior and prevented the depressive-like behavior only in SAL group. The prophylactic IMI decreased IL-6 and TNF without any correlation between cytokines levels in animals that received LPS. In SAL animals, the prophylactic administration of IMI did not alter the cytokines levels but resulted in an IL-6/IL-10 and TNF/IL-10 positive correlations. The therapeutic IMI did not alter any cytokine levels, but resulted in a positive TNF/IL-10 correlation. The prophylactic IMI prevented both sickness and depressive-like behavior in LPS and SAL groups. The therapeutic IMI did not revert any LPS impairment. In conclusion, this study confirmed the antidepressant–like effect of hyperoside in mice and demonstrated that prophylactic treatment with this flavonoid partially protect the animals against sickness and depressive-like behaviors induced by LPS combined with forced swimming stress. Ability of HYP to increase the anti-inflammatory cytokine IL-10 hippocampal levels may underlies its effects on this model.