A obtenção preferencial, senão exclusiva, de determinados enantiômeros (síntese assimétrica) é de grande interesse principalmente nas áreas farmacêuticas e agroquímicas devido às diferenças de toxicidade e ação biológica destes estereoisômeros. Atualmente, inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo têm voltado seus esforços para a organocatálise, observando-se assim um crescimento exponencial no número de trabalhos publicados nessa área. Neste trabalho, partindo de diferentes aminoácidos naturais (L-fenilalanina, L-cisteína e L-valina), uma fonte de quiralidade de fácil acesso, baixo custo e elevado potencial sintético, e utilizando uma rota sintética convergente obtivemos seis novos organocatalisadores (três inéditos) tiazolidina-carboxamida. Estes organocatalisadores foram utilizados em reações aldólicas assimétricas diretas entre cetonas cíclicas e diferentes aldeídos aromáticos em sistemas aquosos saturados. O produto de adição foi obtido com rendimentos de bons a excelentes (de até 97%), com excessos enantioméricos de até > 99% e razões diastereoméricas de até 99:1 (anti/syn). Em um segundo momento, durante o período de doutorado sanduíche, utilizando catalisadores tipo prolina-esquaramida foram obtidos dihidropirano-fosfonatos via reação hetero-Diels-Alder com demanda inversa de elétrons entre diferentes aldeídos α,β-insaturados e diferentes α-cetofosfonatos α,β-insaturados. Utilizando-se 16 mol% de catalisador em acetonitrila e DEA como aditivo obtiveram-se os produtos em questão contendo três estereocentros contíguos controlados. Os rendimentos foram de moderados a bons (de até 87%) com bons excessos enantioméricos de até 94% e alta razão diastereoseletiva de até >20:1. Foi possível ainda a manipulação dos grupos funcionais dos dihidropiranos levando à obtenção de derivados de interesse sintético, como bromohidrinas e lactonas.Em todos os casos bons rendimentos e alto controle estereoseletivos foi acessado. / The preferential achievement, other exclusive, of some enantiomers (asymmetric synthesis) has great interest mainly in the pharmaceutical and agrochemical fields, since enantiomers have differences in their toxicity and biological activities. Nowadays, a great number of research groups around the world have focused their efforts in the field of organocatalysis, and consequently, an exponential growth has been observed in the number of publications in this area. In this work, we started our convergent synthetic route from different natural aminoacids, (L-phenylalanine, L-cysteine, L-valine and L-methionine), a chiral pool easy to obtain, with low cost and great synthetic versatility. Based on this strategy, we have prepared four new organocatalysts thiazolidinecarboxamide that was screened in the asymmetric direct aldol reaction between different cyclic ketones and several aromatic aldehyde in brine. The products were obtained in good to excellent yields (up to 97%) with excellent enantiomeric excess (up to >99%) and high dr up to >20:1. During a short stay as PhD visitor at Aarhus University, we worked on the preparation of dihidropiran phosphonates through organocatalytic inverse eletron demand hetero-Diels- Alder reaction with diferent α,β-unsaturated aldehydes and α-ketophosphonates α,β- unsaturated. By appliyng 16 mol% of proline-squaramide catalyst in acetonitrile and DEA as additive, the product was obtained in moderate to good yields (up to 87%) with good e.e. (up to 94%) and good d.r. (up to >20:1). In addition, we were able to get three different derivatives, namely dihydroxipyran, bromohydrin and hidroxy lactone, in good yields and high stereocontrol.

A partir do (-)-epoxilimoneno (127) desenvolveu-se a preparação enantiosseletiva da dienona (5R)-4,8-dimetilbiciclo[3.3.0]octa-1(8),3-dien-2-ona (128), que representa um bloco de construção versátil para a síntese de produtos naturais e não-naturais opticamente ativos. A etapa-chave da síntese corresponde à conversão do aldeído quiral 163 na cianoidrina bicíclica 165, através da alquilação intramolecular da cianoidrina TMS-éter 164, conforme metodologia de Stork-Takahashi. A hidrogenação estereosseletiva da dienona 128 conduziu ao produto monossaturado 20, um intermediário avançado na preparação do ent-kelsoeno. Da mesma forma, a hidrogenação catalítica das duas ligações duplas C=C de 128 produziu o intermediário 129a, que representa a síntese formal do iridóide cis,cis-dihidronepetalactona (13). Além da preparação e funcionalização da dienona 128, investigou-se a cloração alílica de olefinas terminais, através de uma nova metodologia que emprega InCl3 na presença de NaClO. Este novo método de cloração alílica foi aplicado a diferentes substratos e forneceu cloretos alílicos com bons rendimentos. / This work describes the enantioselective preparation of (5R)-4,8-dimethylbicyclo[3.3.0]oct-1(8),3-dien-2-one (128) from (-)-limonene oxide (127). This compound holds the prospect of serving as useful building block or intermediate to prepare a variety of compounds having a bicyclo[3.3.0]octane framework. The key step is the conversion of the chiral aldehyde 163 to bicyclic cyanohydrin 165, through intramolecular alkylation of cyanohydrin TMS eter 164, according to Strok-Takahashi protocol. The stereoselective hydrogenation of dienone 128 led to monosaturated product 20, which is a important intermediate on the ent-kelsoene preparation. Also, catalytic hydrogenation of the two carbon-carbon double bonds of 128, produced 129a, which is a intermediate to formal synthesis of iridoid cis,cis-dihydronepetalactone 13. Further, a new methodology to allylic chlorination of terminal olefins which employ InCl3 in the presence of NaClO was developed. This method was applied to different compounds and furnished allylic chlorides in satisfactory yields.

Partindo de ciclopentadieno, ciclohexadieno, p-benzoquinona e 2,5-dibromo-pbenzoquinona, os adutos 1, 5, 30 e 31 foram sintetizados. Os adutos 1, 5 e 30 foram utilizados como produtos de partida para a síntese de 13 (treze) novos compostos, em sua maioria com potenciais características para apresentarem atividade biológica inibidora de glicosidases e reguladora da liberação de Insulina no sangue. O aduto 31 é inédito na literatura até o momento. Cinco novas propostas de mecanismos são apresentadas. Os álcoois racêmicos 6 e 29 foram submetidos a reações de transesterificação catalisadas por lipase de Pseudomonas cepacia em diferentes preparações e seus enantiômeros separados com enantiosseletividade (E) maior que 100 em todos os casos. Este processo resultou, também, na obtenção dos respectivos acetatos 43 e 44 enantiomericamente puros e com excelentes rendimentos químicos. Os compostos 6, 29 e 34 depois de terem suas estruturas moleculares resolvidas através dos métodos espectroscópicos de rotina, tiveram suas estruturas moleculares calculadas pelo método ab initio e por Funcionais de Densidade. As geometrias otimizadas foram submetidas ao método GIAO para o cálculo dos tensores de blindagem magnética isotrópica. Estes cálculos mostraram-se eficazes na descrição dos deslocamentos químicos da maioria dos átomos, incluindo os dos anéis ciclopropanos presentes nas estruturas moleculares de cada composto. Algumas dificuldades foram encontradas para a descrição do sistema vinílico halogenado dos álcoois 6 e 29. Foram utilizadas moléculas modelo para verificar a extensão de tais dificuldades.

Este trabalho é constituído de três partes distintas: a) Síntese de urna série de álcoois, acetatos e cetonas poli cíclicos (bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos, pentatacíclicos e hexacíc1icos); b) Análise de ressonância magnética nuclear de oxigênio- 17 destes compostos; c) Avaliação da catálise enzimática para alguns dos álcoois sintetizados. No estudo de RMN -17 O de álcoois e acetatos foram verificadas variações de deslocamento químico de até 21 ppm entre os isômeros configuracionais endo e exo. Através de correlações entre estes deslocamentos químicos estabeleceu-se uma expressão que permite estimar o deslocamento químico do acetato a partir do álcool. Para cetonas, verificou-se a influência de ângulos diedros sobre o deslocamento químico. Avaliou-se o efeito das condições de análise (temperatura, solvente, concentração) sobre o deslocamento químico do oxigênio- 17. Deslocamentos químicos de alguns álcoois e acetatos foram calculados através do método GIAO (Gauge Including Atomic Orbital) apresentando boa concordância com os dados experimentais. A reação de transesterificação via catálise enzimática, utilizando-se a lipase da Candida rugosa, mostrou-se promissora. Para o endo-endo-pentaciclo[6.2.1.13,6.02,7.05,9]dodeca-exo-4-01 -21, verificou-se 99% e.e. através da cromatografia gasosa com coluna quiral. / Twenty seven alkane derivatives from homologous families of bi-, tri-, tetra- and pentacyclo- (alcohols, acetate, ketone) compounds were synthesized, as well as the respective alcohol and acetate ofhexacyclo system. The 170_NMR spectra and data for all compounds were determined. The companson of oxygen-17 chemical shifts between the respective exo- and endoconfigurational isomers furnished for all derivatives a difference of 21 ppm. The application of GIAO (Gauge Including Atomic Orbital) method for these compounds produced isotropic chemical shifts that agreed with those experimentally obtained; and the correlation among the geometrical effects, the successive ring additions and the correspondent oxygen-17 chemical shifts. The solvent, temperature and concentration , effects on the chemical shifts and quadrupole relaxation time were also studied. The enzymatic catalysis transesterification reactions using the Candida rugosa lipase provided promising results. For the exo-pentacyclo alcohol, the e.e. 99% afier transesterification and analysis by GC (chiral column).

Neste trabalho foram aplicados os fenômenos do efeito estérico à síntese de adutos 2:1 entre ciclopentadieno e p-benzoquinona de configuração endo-sin-endo. As condições reacionais primeiramente utilizadas não forneceram os produtos desejados e uma estratégia alternativa foi, então, aplicada. A primeira etapa desta estratégia forneceu um produto com características que não condiziam com o produto esperado. Este novo produto foi completamente caracterizado como sendo o sistema 5-bromo-12-oxa-pentaciclo [6.2.1.1 6.9.02,7 :02,lo]dodeca-4-eno-3-endo-ol (37) A partir deste sistema foi sintetizado o derivado cetônico 38. O produto racêmico 37 foi submetido a reações de transesterificação catalisadas pelas lipases do pâncreas do porco (PPL) e da Candida rugosa (CrL). Destes dois sistemas catalíticos, somente a CrL foi capaz de reconhecer o substrato, fornecendo o acetato 39 com 40% de conversão química, 92% de excesso enantiomérico e uma enantiosseletividade (E) de 44. / The steric effects were applied to the synthesis of endo-syn-endo 2:1 cyclopentadienebenzoquinone adducts. As the first strategy employed did not lead to the target products, another one was tried. The first step of this second strategy, however, resulted in a product which features did not agree with the envisaged structure and this new product was completely characterized as sistema 5-bromo-12-oxa-pentacyclo[6.2.1.16,9 .02,7 .02,lO]dod~c_4_ en-3-endo-ol 37. Its ketonic derivative 38 was obtained by chromium (VI) oxide oxidation. The racemic system 37, when submitted to enantiomeric enrichment by Porcine Pancreas Lipase (PPL) and Candida rugosa Lipase (CrL), was recognized only by CrL, which fumished the acetate derivative 39 in 40% overall yield with 92% of enantiomeric excess (ee) and 44 of enantiomeric ratio (E).

A tacrina (4, 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridina), primeira droga aprovada nos EUA para o tratamento paliativo da doença de Alzheimer, apresenta elevada atividade farmacológica contra os sintomas dessa doença. Entretanto, devido aos efeitos colaterais apresentados pelo uso contínuo desse fármaco, como distúrbios gastrointestinais e hepatotoxicidade, várias pesquisas recentes evidenciam a importância da preparação de análogos da tacrina, com o objetivo de aumentar a eficiência do fármaco e minimizar seus efeitos colaterais. Neste trabalho estudou-se a reação de ciclodesidratação entre antranilonitrila (40) e ciclocetonas 26 na presença de diferentes ácidos de Lewis não-reportados na literatura, para a obtenção de 9-amino-1,2,3,4-tetraidroacridinas 41. A eficiência dos ácidos de Lewis em promover a reação de ciclodesidratação entre a antranilonitrila e a cicloexanona foi verificada na seguinte sequência: InCl3 > AlCl3 ~ BF3.Et2O > FeCl3 > BiCl3 ~ SbCl3 ~ SnCl2.2H2O. Este comportamento também foi verificado, de maneira geral, quando se utilizaram outras cetonas como substratos. Outros ácidos de Lewis testados, tais como RuCl3, CeCl3.7H2O, NiCl2, CoCl2.2H2O, CsCl, CrCl3.6H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O e Pd(OAc)2, não foram eficientes. As reações de ciclodesidratação foram realizadas empregando-se diferentes solventes e também na ausência de solvente levando à obtenção dos produtos em bons a excelentes rendimentos. Neste trabalho também foi apresentada uma racionalização mecanística para a reação de ciclocondensação entre 2-aminobenzonitrilas e cetonas cíclicas na presença de ácidos de Lewis. / Tacrine (4, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) is currently one of the major approved drugs for treatment of Alzheimer’s disease. Because of the serious side effects such as hepatotoxicity, a large number of its derivatives have been synthesized. The scope of Lewis acid-promoted cyclodehydratation reactions between anthranilonitrile (40) and several ketones 26, to afford tacrine and its derivatives, was expanded to include the use of various metal chloride salts not reported in the literature. The ability of the Lewis acids to effectively promote the cyclodehydratation between anthranilonitrile and cyclohexanone as the ketone was found to be the following order: InCl3 > AlCl3 ~ BF3.Et2O > FeCl3 > BiCl3 ~ SbCl3 ~ SnCl2.2H2O. The reactions were performed under both solvent and solvent-free conditions in good to excellent yields. Other Lewis acids screened, such as RuCl3, CeCl3.7H2O, NiCl2, CoCl2.2H2O, CsCl, CrCl3.6H2O, MnCl2.4H2O, SrCl2.6H2O and Pd(OAc)2 were not effective. In this work a mechanistic rationalization is given for the cyclodehydratation reaction of 2-aminobenzonitriles with cycloketones in the presence of Lewis acids.

A obtenção preferencial, senão exclusiva, de determinados enantiômeros (síntese assimétrica) é de grande interesse principalmente nas áreas farmacêuticas e agroquímicas devido às diferenças de toxicidade e ação biológica destes estereoisômeros. Atualmente, inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo têm voltado seus esforços para a organocatálise, observando-se assim um crescimento exponencial no número de trabalhos publicados nessa área. Neste trabalho, partindo de diferentes aminoácidos naturais (L-fenilalanina, L-cisteína e L-valina), uma fonte de quiralidade de fácil acesso, baixo custo e elevado potencial sintético, e utilizando uma rota sintética convergente obtivemos quatro novos organocatalisadores tiazolidina-carboxamida. Estes organocatalisadores foram utilizados em reações aldólicas assimétricas diretas entre acetona e benzaldeído. O produto de adição foi obtido com rendimentos de bons a excelentes (até 95%) e com excessos enantioméricos de até 99%. / The preferential achievement, or exclusive, of some enantiomers (asymmetric synthesis) has great interest mainly in the pharmaceutical and agrochemical fields, this is because different enantiomers have differences in their toxicity and biological activity. Nowadays, a great number of research groups around the world have focused their efforts in the field of organocatalysis, and as consequence, an exponential growth has been observed in the number of publications in this area. In this work, we started our convergent synthetic route from different natural aminoacids, (L-phenylalanine, L-cysteine and L-valine), a chiral pool easy to obtain, with low cost and large synthetic versatility. With this strategy, we have reached four new organocatalysts thiazolidine-carboxamide that was screened in the asymmetric direct aldol reaction between acetone and benzaldehyde. The additions product were obtained in good to excellent yields (95%) and with excellent enantiomeric excess (99%).

Neste trabalho foi realizado o estudo de síntese de 1,3- benzosselenazóis 2-substituídos. Primeiramente, foi estudada uma metodologia a partir do disseleneto de bis(2-aminofenila) com aldeído arílico, utilizando sal de cobre como catalisador, porém não foi possível a obtenção do produto desejado. Dessa forma, foi desenvolvida uma nova metodologia sintética simples e direta a partir da reação de disselenetos de bis(2-aminofenila) com diferentes aldeídos arílicos, promovida pelo agente redutor metabissulfito de sódio em DMSO a 120 ºC. Este método forneceu rendimentos elevados dos correspondentes 2-aril-1,3-benzosselenazóis e tolerou uma gama de substituintes no anel aromático do aldeído. Porém, não foi possível a obtenção do produto desejado a partir de aldeídos alifáticos. Essas reações foram realizadas sob aquecimento convencional e sob irradiação de micro-ondas, (Esquema 1). Foi desenvolvida ainda outra metodologia para a síntese de 1,3- benzosselenazóis 2-substituídos a partir da reação entre o disseleneto de bis(2-aminofenila) e uma variedade de ácidos carboxílicos, promovida por tributilfosfina. Os produtos desejados foram obtidos em bons rendimentos tanto a partir de ácidos carboxílicos aromáticos como alifáticos. A utilização de irradiação de micro-ondas diminuiu consideravelmente o tempo reacional de 48 para 2 h (Esquema 2). Além disso, foram estudadas as propriedades fotofísicas de alguns benzosselenazóis sintetizados em solventes de diferentes polaridades. Foram avaliados os comprimentos de onda máximos de absorção, bem como a emissão de fluorescência; onde foi observado um maior deslocamento de Stokes para a benzosselenazol 3a. Também foi estudada a influência do átomo de selênio para moléculas com o mecanismo ESIPT, observando-se que o 2-(2’-hidroxifenil)benzosselenazol 3d (HBSe) apresentou maior deslocamento de Stokes no solvente 1,4-dioxano do que seus análogos de oxigênio, enxofre e nitrogênio. / In this work we studied the synthesis of 2-substituted 1,3- benzoselenazoles. First, a method has been studied from bis(2-aminophenyl) diselenide and aryl aldehyde using copper salt as catalyst, but it was not possible to obtain the desired product. We developed a new synthetic direct methodology from the reaction of bis(2-aminophenyl) diselenides with different aryl aldehydes, promoted by the reducing agent sodium metabisulfite (Na2S2O5) in DMSO at 120 ºC. This method furnishes in high yields the corresponding 2-aryl substituted 1,3- benzoselenazoles and tolerates a range of substituents at the aryl ring of aldehydes; however, the desired products were not obtained from aliphatic aldehydes. These reactions were performed under conventional heating and under microwave irradiation. (Scheme 1). It was also a new methodology developed for the synthesis of several 2-substituted 1,3-benzoselenazoles by the reaction of bis(2-aminophenyl) diselenide with a range of carboxylic acids, promoted by tributylphosphine. The desired products were obtained in good yields from aromatic and aliphatic carboxylic acids. The use of focused microwave irradiation decreases considerably the reaction time from 48 to 2 hours (Scheme 2). Furthermore, we studied the photophysical properties of some synthesized benzoselenazoles in solvents with different polarities. We evaluated the wavelengths of maximum absorption and fluorescence emission, and the higher Stokes shift was observed for benzoselenazole 3a. We also evaluate the influence of the selenium atom for molecules with ESIPT mechanism, observing that the 2-(2'-hydroxyphenyl)benzoselenazole 3d (HBSe) showed higher Stokes shift in the solvent 1,4-dioxane than their oxygen, sulfur and nitrogen analogues.

A procura por novas tecnologias tem movido a ciência em todos seus setores. Na química um campo tecnológico que tem sido muito procurado nos últimos tempos é o dos compostos miméticos de produtos naturais. A busca de métodos simples e eficientes de síntese veio ao encontro desta busca com a click chemistry e sua cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre, com a qual é possível a síntese de 1,2,3-triazóis-1,4-dissubtituídos de forma rápida e eficiente. Neste trabalho foi produzido um novo catalisador de cobre através do método sol-gel denominado Cu-sílica e testado o mesmo na cicloadição 1,3-dipolar frente a diferentes substratos e fontes de energia. Quando utilizados brometos de benzila em sistema one pot multicomponete obtivemos rendimentos de até 95% em sistema com fonte de calor após 12 horas de reação ou irradiação por microondas durante 10 minutos. Com o uso de ácidos borônicos azida e acetinelos como substrato chegamos a rendimentos de 91% com aquecimento e um tempo reacional de 48 horas a 50º C, outras fontes de energia não lograram êxito para este substrato. Finalmente foi desenvolveida uma metodologia one pot para síntese dos 1,2,3-triazóis a partir de álcoois, esta consiste de um sistema em 2 etapas reacionais que englobam três tranformações em 25 horas de reação com rendimento de 60%. / The search for new technologies has inspired the science in all areas of chemistry and one of the most studied research fields lays on the search for natural product's mimetics. A good example, among different efforts for simple and efficient new methods of synthesis, is the click chemistry and its Cu catalysed 1,3-dipolar cycloaddition, once this reaction permits quick acess to 1,4-disubstituted-1,2,3-triazoles. In this work we synthesized a copper catalyst through the sol-gel methodology, so called Cu-silica and tested it in the 1,3-cycloaddition reaction, using different starting materials and energy sources. At first we applied this catalyst in a multicomponent reaction in which benzyl bromides, sodium azide and different acetylenes and the reaction was heated for 12 hours or 10 minutes under microwave irradiation (50W), providing the 1,2,3-triazoles with 95% of yield. Further we changed the benzyl halides for boronic acids; we didn’t have success using non-classical heating systems (microwave or ultrasound), however under traditional heating at 50º C for 48 hours we got the product in 91% yield. Finally we developed a new one-pot metodology to obtain 1,2,3-triazoles from alchools. This procedure consists in a two-step continuous system embracing three transformations wihtin 25 hours with an overall yield of 60%.

Neste trabalho foi explorado o emprego de um catalisador heterogêneo à base de cobre na reação multicomponente para a obtenção de heterociclos imidazo[1,2-a]piridinas substituídos, que são moléculas com potencial aplicação farmacológica. O catalisador Cu/SiO2 foi sintetizado através do processo sol-gel, com a adição de cloreto de cobre (II) na hidrólise e policondensação do precursor alcóxisilano em meio ácido. A reprodutibilidade na síntese do material foi estudada através de variações de parâmetros de reação do sol-gel. Foram realizadas análises de microscopia eletrônica de varredura acoplada a EDS, isotermas de BET e BJH, cálculo teórico DFT e espectroscopia de absorção atômica de chama, visando a obtenção de um material de composição, área e porosidade compatível com um catalisador heterogêneo eficiente. Foi comprovada a atividade catalítica do compósito Cu/SiO2 na reação entre 2-aminopiridina, fenilacetileno e aldeídos diversos, para a obtenção de imidazo[1,2-a]piridinas com bons rendimentos. O mecanismo da reação foi proposto e os produtos caracterizados através de cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13. / In this work it was explored the application of a copper based heterogeneous catalyst on multicomponent reaction for obtention of substituted imidazo[1,2- a]pyridine heterocyles, molecules with interesting pharmacological applications. The catalyst Cu/SiO2 was synthesized through the sol-gel process, by adding copper chloride (II) on hydrolysis and polycondensation of an alcoxysilane precursor in acidic media. Reproducibility of the synthesis of this material was studied by variation of sol-gel parameters. Analysis of scanning electronic microscopy with energy-dirpersive spectroscopy, BET and BJH isotherms, DFT theoretical calculation and flame atomic absorption spectroscopy aiming to achieve a material with composition, surface and porosity feasible with an efficient heterogeneous catalyst. It was proven the catalytic activity of the composite Cu/SiO2 in the reaction between 2- aminopyridine, phenylacethylene and diverse aldehydes furnishing imidazo[1,2-a]pyridines with good yields. The reaction mechanism was proposed and the products characterized by gas chromatography with mass spectrometer and nuclear magnetic resonance of hydrogen and carbon-13.