Los alcohólicos crónicos presentan mayor incidencia de ciertas infecciones y neoplasias que la población que no consume etanol. Esta situación podría deberse, entre otras cosas, a un efecto deletéreo del alcohol sobre el sistema inmune; así mismo se ha sugerido que la hepatopatía alcohólica podría estar mediada por un mecanismo inmunológico. Por otra parte, el alcoholismo crónico coexiste con otros factores como desnutrición, infección por el virus de la hepatitis C y la propia hepatopatía alcohólica que son capaces de inducir anomalías en el sistema inmune y ello dificulta la interpretación de las alteraciones inmunológicas descritas en los alcohólicos. La hipótesis principal de esta tesis doctoral es que el abuso crónico de alcohol puede ejercer un efecto pernicioso sobre el sistema inmune, aún en ausencia de otros cofactores como los mencionados. Por este motivo se ha estudiado un grupo de alcohólicos crónicos con ingesta de etanol elevada (mayor de 120 gramos al día), bien nutridos y que no presenten hepatopatía alcohólica u otras causas de inmunodeficiencia conocidas (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, infección por el virus de la hepatitis B y C, diabetes mellitas) como grupo control se ha utilizado sujetos sanos no bebedores. Se han analizado parámetros inmunológicos que valoren tanto las células inmunes como endoteliales, ambas básicas en el desarrollo de una respuesta inmune normal. Los objetivos generales de la tesis fueron los siguientes:1) Investigar si los pacientes alcohólicos bien nutridos y sin hepatopatía asociada presentan alteraciones en su sistema inmune, y2) Determinar si existe relación entre el consumo de alcohol y los parámetros inmunes estudiados.Los objetivos particulares fueron:- Determinar la distribución de las subpoblaciones linfocitarias de sangre periférica en ambos grupos de pacientes.- Investigar la existencia de linfocitos activados en sangre periférica en ambos grupos.- Estudiar la expresión de moléculas de adhesión en linfocitos de sangre periférica (LSP) en ambos grupos.- Analizar si el abuso crónico de alcohol altera la concentración sérica de moléculas de adhesión endotelial (E-electina, ICAM-1 y VCAM-1).Esta memoria incluye un total de tres trabajos en los que se incluyeron alcohólicos crónicos y controles sanos no bebedores apareados por edad y sexo. El consumo de alcohol medio diario era superior a 180 gramos durante un período de 20 años. Se eliminaron los pacientes con hepatopatía o malnutrición mientras que el consumo de tabaco fue similar en ambos grupos. La selección exhaustiva de alcohólicos y controles tuvo como objetivo conseguir que la única variable que diferenciara ambos grupos fuera el consumo de alcohol.

L'estudi de la utilització del sistema immunològic de l'hoste pels virus com a patògens per al seu propi benefici fou el principal objectiu d'aquest treball. Concretament, en aquest treball de tesis es van analitzar dues espècies d'herpesvirus virulents en humans, l'Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1) i l'Epstein Barr Virus (EBV). L'entrada d'ambdós virus a les cèl.lules és mediada per receptors del sistema immunològic. Es va estudiar la interacció dels respectius receptors cel.lulars, Herpes Virus Entry mediator A (HveA), i el receptor de complement 2 (CR2), amb les glicoproteïnes virals que s'hi uneixen, i amb llurs lligands naturals, els quals participen en la defensa de l'hoste. Es va caracteritzar la interacció dels receptors HveA i CR2 amb els seus lligands fent servir proteïnes recombinants o purificades de sèrum; en el cas de HveA ens vam centrar en la localització del lloc d'unió de cada lligand al receptor. En el cas de CR2, es va analitzar la cinètica d'unió dels seus lligands naturals. Per a ambdós receptors, es va analitzar si la unió de la proteïna viral al receptor podria interferir i/o modular-ne la unió dels seus lligands naturals. Els resultats es van analitzar dins del marc de la resposta immunològica de l'hoste mediada pel receptor cel·lular, i en relació al possible paper modificador d'aquesta resposta per part de la proteïna viral. Per a facilitar el nostre estudi sobre HveA, es van cercar nous lligands peptídics d'aquest receptor, utilitzant llibreries aleatòries de pèptids expressades en el fag M13. Es van aïllar dos pèptids, i es va estudiar la seva interacció amb el receptor i la seva capacitat d'inhibir l'entrada del virus a les cèl·lules, és a dir, com a possibles agents terapèutics. / Our goal in the present work was to study the manipulation of the host immune system by an infecting virus to its own benefit. Specifically, we studied two herpes viruses; Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1) and Epstein Barr Virus (EBV), which infect humans. Entry of both viruses into the cell is mediated by the interaction of a specific viral surface glycoprotein with two receptors that participate in the host immune response, the Herpes Virus Entry mediator A (HveA), and complement receptor 2 (CR2). We studied the interaction of these receptors with the viral glycoproteins as well as their host ligands. The latter play a role in the immune response of the host. We characterized these interactions by using recombinant as well as serum-purified proteins. Our study of HveA sought to localize the specific binding site of each ligand on the receptor, while that of CR2 consisted in the kinetic analysis of its interaction with its ligands. We also analyzed whether binding of the viral glycoprotein to each receptor would interfere or modulate its interaction with its host ligands. Our results were analyzed in the context of the role of these receptors in the host immune response, and specifically whether the viral proteins studied undermined the host's ability to defend itself from infection. To study the relationship between HveA, its natural ligands, and the viral proteins involved in HSV entry, we also screened two phage-displayed combinatorial peptide libraries for peptide ligands of a recombinant form of HveA. We isolated two peptides, and studied their interaction with HveA as well as their ability to block HSV entry into HveA-bearing cells.