During animal development numerous organs with functions ranging from fluid transport to signal propagation develop into highly branched shapes and forms. To ensure organ function, the formation of their geometrical and topological as well as size-dependent properties is crucial. For example, organ geometry serves to maximize exchange area with its surroundings and organ topology controls the response to fluctuations and damage. Most importantly, organ size and proportion need to scale throughout animal growth to meet the demands of increasing body size. However, how organ geometry and topology are established and scaled in a self-organized manner, remains poorly understood. In this thesis, we present a novel theoretical framework to study the self-organized growth and scaling of branched organs. In this framework, we represent the organ outline by an infinitely thin interface and consider morphogen-controlled interface evolution in growing domains. We demonstrate that an instability in interface motion can lead to the self-organized formation of complex branched morphologies and show how the interplay between interface motion, morphogen dynamics, and domain growth controls the geometrical, topological, and size-dependent properties of the resulting structures. To understand the formation of branched structures from instabilities in morphogen-controlled interface growth, we first consider a range of different interface growth scenarios in non-growing domains. In a first approach, we present a stochastic lattice model with interface growth driven by a morphogen concentration gradient. We find a range of branched morphologies extending from self-similar fractal structures to almost circular structures with only a few branches depending on the morphogen gradient length scale. We present the Euler characteristic as an example of a topological invariant and employ it to introduce topological constraints into interface growth, leading to the formation of tree-like structures. In a second approach, we study a continuum model for morphogen-controlled interface growth. In this model, the interface has a constant tendency to grow and is inhibited by morphogen concentration. Additionally, we take into account a curvature dependency of interface growth, which leads to an effective stabilization of interface motion at small length scales. We identify branch distance and thickness as key morphological properties and discuss their regulation. We relate branch distance regulation to the interplay of destabilization from morphogen inhibition and stabilization from the curvature dependency of interface growth and explain branch thickness regulation in terms of mutual branch inhibition. By considering interface instability in different scenarios, we overall demonstrate the robustness of our approach. Finally, we apply our theoretical framework to study the branching morphogenesis of the planarian gut. The planarian gut is a highly branched organ that spans the entire organism and is responsible for the delivery of nutrients to the planarian body. Planarians undergo massive body size changes of more than one order of magnitude in organism length and thus constitute an ideal model organism to study the growth and scaling of branched organs. We reconsider our continuum model and include novel features needed to account for the organization of the planarian gut. We take into account external guiding cues that alter the orientation of branches and, most importantly, consider branching morphogenesis in a growing domain. We demonstrate that our model can account for the geometrical and topological properties of the gut and show that gut scaling can arise from to the interplay of branch growth and organism growth. Overall, we present a novel theoretical framework to study the growth and scaling of branched organs. In this framework, we demonstrate the self-organized formation of branched morphologies from instabilities in morphogen-controlled interface growth and show how the interplay of interface motion, morphogen dynamics, and system size determine geometry, topology, and size-dependent properties of the resulting structures.

The development of a multicellular organism, such as a human or an animal, begins with the fertilization of an egg cell. Thereupon the organism grows by repeated cell divisions until the adult size is reached and growth stops. Although it is known that intrinsic mechanisms determine the final size of developing organs and organisms, the basic principles of growth control are still poorly understood. However, there is strong evidence that certain morphogens, which are a special class of signaling molecules, act as growth factors and play a key role in growth control. In this work, growth control is studied from a mainly theoretical viewpoint. A discrete vertex model describing the organization of cells by a network of polygons is used, including a description of the cell cycle and a description of dynamical morphogen distributions. Self-organized growth is studied by introducing growth rules that govern cell divisions based on the local morphogen level. This discrete description is complemented by a continuum theory to gain further insight into the dynamics of self-organized growth processes. The theoretical description is applied to the developing wing of the fruit fly Drosophila melanogaster. In the developing wing, which is an epithelium consisting of single-layered cell sheets, the morphogen Decapentaplegic (Dpp) acts as a key growth factor. Experimental data shows that the Dpp distribution is dynamic and adapts to the size of the developing wing. Two mechanisms that rely on a regulatory molecule species and lead to such a dynamic behaviour of the Dpp distribution are studied. Several growth rules are tested and the resulting growth behaviour is quantitatively compared to experimental data of the developing wing. A particular growth rule, that triggers a cell division when the local morphogen level has increased by a certain relative amount, is found to be consistent with experimental observations under normal and several perturbed conditions. It is shown that mechanical stresses that arise due to spatial growth inhomogeneities can have a stabilizing effect on the growth process.

Life presents fascinating examples of self-organization and emergent phenomena. In multi-cellular organisms, a multitude of cells interact to form and maintain highly complex body plans. This requires reliable communication between cells on various length scales. First, there has to be the right number of cells to preserve the integrity of the body and its size. Second, there have to be the right types of cells at the right positions to result in a functional body layout. In this thesis, we investigate theoretical feedback mechanisms for both self-organized body plan patterning and size control. The thesis is inspired by the astonishing scaling and regeneration abilities of flatworms. These worms can perfectly regrow their entire body plan even from tiny amputation fragments like the tip of the tail. Moreover, they can grow and actively de-grow by more than a factor of 40 in length depending on feeding conditions, scaling up and down all body parts while maintaining their functionality. These capabilities prompt for remarkable physical mechanisms of pattern formation. First, we explore pattern scaling in mechanisms previously proposed to describe biological pattern formation. We systematically extract requirements for scaling and highlight the limitations of these previous models in their ability to account for growth and regeneration in flatworms. In particular, we discuss a prominent model for the spontaneous formation of biological patterns introduced by Alan Turing. We characterize the hierarchy of steady states of such a Turing mechanism and demonstrate that Turing patterns do not naturally scale. Second, we present a novel class of patterning mechanisms yielding entirely self-organized and self-scaling patterns. Our framework combines a Turing system with our derived principles of pattern scaling and thus captures essential features of body plan regeneration and scaling in flatworms. We deduce general signatures of pattern scaling using dynamical systems theory. These signatures are discussed in the context of experimental data. Next, we analyze shape and motility of flatworms. By monitoring worm motility, we can identify movement phenotypes upon gene knockout, reporting on patterning defects in the locomotory system. Furthermore, we adapt shape mode analysis to study 2D body deformations of wildtype worms, which enables us to characterize two main motility modes: a smooth gliding mode due to the beating of their cilia and an inchworming behavior based on muscle contractions. Additionally, we apply this technique to investigate shape variations between different flatworm species. With this approach, we aim at relating form and function in flatworms. Finally, we investigate the metabolic control of cell turnover and growth. We establish a protocol for accurate measurements of growth dynamics in flatworms. We discern three mechanisms of metabolic energy storage; theoretical descriptions thereof can explain the observed organism growth by rules on the cellular scale. From this, we derive specific predictions to be tested in future experiments. In a close collaboration with experimental biologists, we combine minimal theoretical descriptions with state-of-the-art experiments and data analysis. This allows us to identify generic principles of scalable body plan patterning and growth control in flatworms. / Die belebte Natur bietet uns zahlreiche faszinierende Beispiele für die Phänomene von Selbstorganisation und Emergenz. In Vielzellern interagieren Millionen von Zellen miteinander und sind dadurch in der Lage komplexe Körperformen auszubilden und zu unterhalten. Dies verlangt nach einer zuverlässigen Kommunikation zwischen den Zellen auf verschiedenen Längenskalen. Einerseits ist stets eine bestimmte Zellanzahl erforderlich, sodass der Körper intakt bleibt und seine Größe erhält. Anderseits muss für einen funktionstüchtigen Körper aber auch der richtige Zelltyp an der richtigen Stelle zu finden sein. In der vorliegenden Dissertation untersuchen wir beide Aspekte, die Kontrolle von Wachstum sowie die selbstorganisierte Ausbildung des Körperbaus. Die Dissertation ist inspiriert von den erstaunlichen Skalierungs- und Regenerationsfähigkeiten von Plattwürmern. Diese Würmer können ihren Körper selbst aus winzigen abgetrennten Fragmenten -wie etwa der Schwanzspitze- komplett regenerieren. Darüberhinaus können sie auch, je nach Fütterungsbedingung, um mehr als das 40fache in der Länge wachsen oder schrumpfen und passen dabei alle Körperteile entsprechend an, wobei deren Funktionalität erhalten bleibt. Diese Fähigkeiten verlangen nach bemerkenswerten physikalischen Musterbildungsmechanismen. Zunächst untersuchen wir das Skalierungsverhalten von früheren Ansätzen zur Beschreibung biologischer Musterbildung. Wir leiten daraus Voraussetzung für das Skalieren ab und zeigen auf, dass die bekannten Modelle nur begrenzt auf Wachstum und Regeneration von Plattwürmern angewendet werden können. Insbesondere diskutieren wir ein wichtiges Modell für die spontane Entstehung von biologischen Strukturen, das von Alan Turing vorgeschlagen wurde. Wir charakterisieren die Hierarchie von stationären Zuständen solcher Turing Mechanismen und veranschaulichen, dass diese Turingmuster nicht ohne weiteres skalieren. Daraufhin präsentieren wir eine neuartige Klasse von Musterbildungsmechanismen, die vollständig selbstorgansierte und selbstskalierende Muster erzeugen. Unser Ansatz vereint ein Turing System mit den zuvor hergeleiteten Prinzipien für das Skalieren von Mustern und beschreibt dadurch wesentliche Aspekte der Regeneration und Skalierung von Plattwürmern. Mit Hilfe der Theorie dynamischer Systeme leiten wir allgemeine Merkmale von skalierenden Mustern ab, die wir im Hinblick auf experimentelle Daten diskutieren. Als nächstes analysieren wir Form und Fortbewegung der Würmer. Die Auswertung des Bewegungsverhaltens, nachdem einzelne Gene ausgeschaltet wurden, ermöglicht Rückschlüsse auf die Bedeutung dieser Gene für den Bewegungsapparat. Darüber hinaus wenden wir eine Hauptkomponentenanalyse auf die Verformungen des zweidimensionalen Wurmkörpers während der natürlichen Fortbewegung an. Damit sind wir in der Lage, zwei wichtige Fortbewegungsstrategien der Würmer zu charakterisieren: eine durch den Zilienschlag angetriebene gleichmässige Gleitbewegung und eine raupenartige Bewegung, die auf Muskelkontraktionen beruht. Zusätzlich wenden wir diese Analysetechnik auch an, um Unterschiede in der Gestalt von verschiedenen Plattwurmarten zu untersuchen. Grundsätzlich zielen alle diese Ansätze darauf ab, das Aussehen der Plattwürmer mit den damit verbundenen Funktionen verschiedener Körperteile in Beziehung zu setzen. Schlussendlich erforschen wir den Einfluss des Stoffwechsels auf den Zellaustausch und das Wachstum. Dazu etablieren wir Messungen der Wachstumsdynamik in Plattwürmern. Wir unterscheiden drei Mechanismen für das Speichern von Stoffwechselenergie, deren theoretische Beschreibung es uns ermöglicht, das beobachtete makroskopische Wachstum des Organismus mit dem Verhalten der einzelnen Zellen zu erklären. Basierend darauf leiten wir Vorhersagen ab, die nun experimentell getestet werden. In enger Zusammenarbeit mit Kollegen aus der experimentellen Biologie führen wir minimale theoretische Beschreibungen mit modernsten Experimenten und Analysetechniken zusammen. Dadurch sind wir in der Lage, Grundlagen sowohl der skalierbaren Ausbildung des Körperbaus als auch der Wachstumskontrolle bei Plattwürmern herauszuarbeiten.

Life presents fascinating examples of self-organization and emergent phenomena. In multi-cellular organisms, a multitude of cells interact to form and maintain highly complex body plans. This requires reliable communication between cells on various length scales. First, there has to be the right number of cells to preserve the integrity of the body and its size. Second, there have to be the right types of cells at the right positions to result in a functional body layout. In this thesis, we investigate theoretical feedback mechanisms for both self-organized body plan patterning and size control. The thesis is inspired by the astonishing scaling and regeneration abilities of flatworms. These worms can perfectly regrow their entire body plan even from tiny amputation fragments like the tip of the tail. Moreover, they can grow and actively de-grow by more than a factor of 40 in length depending on feeding conditions, scaling up and down all body parts while maintaining their functionality. These capabilities prompt for remarkable physical mechanisms of pattern formation. First, we explore pattern scaling in mechanisms previously proposed to describe biological pattern formation. We systematically extract requirements for scaling and highlight the limitations of these previous models in their ability to account for growth and regeneration in flatworms. In particular, we discuss a prominent model for the spontaneous formation of biological patterns introduced by Alan Turing. We characterize the hierarchy of steady states of such a Turing mechanism and demonstrate that Turing patterns do not naturally scale. Second, we present a novel class of patterning mechanisms yielding entirely self-organized and self-scaling patterns. Our framework combines a Turing system with our derived principles of pattern scaling and thus captures essential features of body plan regeneration and scaling in flatworms. We deduce general signatures of pattern scaling using dynamical systems theory. These signatures are discussed in the context of experimental data. Next, we analyze shape and motility of flatworms. By monitoring worm motility, we can identify movement phenotypes upon gene knockout, reporting on patterning defects in the locomotory system. Furthermore, we adapt shape mode analysis to study 2D body deformations of wildtype worms, which enables us to characterize two main motility modes: a smooth gliding mode due to the beating of their cilia and an inchworming behavior based on muscle contractions. Additionally, we apply this technique to investigate shape variations between different flatworm species. With this approach, we aim at relating form and function in flatworms. Finally, we investigate the metabolic control of cell turnover and growth. We establish a protocol for accurate measurements of growth dynamics in flatworms. We discern three mechanisms of metabolic energy storage; theoretical descriptions thereof can explain the observed organism growth by rules on the cellular scale. From this, we derive specific predictions to be tested in future experiments. In a close collaboration with experimental biologists, we combine minimal theoretical descriptions with state-of-the-art experiments and data analysis. This allows us to identify generic principles of scalable body plan patterning and growth control in flatworms. / Die belebte Natur bietet uns zahlreiche faszinierende Beispiele für die Phänomene von Selbstorganisation und Emergenz. In Vielzellern interagieren Millionen von Zellen miteinander und sind dadurch in der Lage komplexe Körperformen auszubilden und zu unterhalten. Dies verlangt nach einer zuverlässigen Kommunikation zwischen den Zellen auf verschiedenen Längenskalen. Einerseits ist stets eine bestimmte Zellanzahl erforderlich, sodass der Körper intakt bleibt und seine Größe erhält. Anderseits muss für einen funktionstüchtigen Körper aber auch der richtige Zelltyp an der richtigen Stelle zu finden sein. In der vorliegenden Dissertation untersuchen wir beide Aspekte, die Kontrolle von Wachstum sowie die selbstorganisierte Ausbildung des Körperbaus. Die Dissertation ist inspiriert von den erstaunlichen Skalierungs- und Regenerationsfähigkeiten von Plattwürmern. Diese Würmer können ihren Körper selbst aus winzigen abgetrennten Fragmenten -wie etwa der Schwanzspitze- komplett regenerieren. Darüberhinaus können sie auch, je nach Fütterungsbedingung, um mehr als das 40fache in der Länge wachsen oder schrumpfen und passen dabei alle Körperteile entsprechend an, wobei deren Funktionalität erhalten bleibt. Diese Fähigkeiten verlangen nach bemerkenswerten physikalischen Musterbildungsmechanismen. Zunächst untersuchen wir das Skalierungsverhalten von früheren Ansätzen zur Beschreibung biologischer Musterbildung. Wir leiten daraus Voraussetzung für das Skalieren ab und zeigen auf, dass die bekannten Modelle nur begrenzt auf Wachstum und Regeneration von Plattwürmern angewendet werden können. Insbesondere diskutieren wir ein wichtiges Modell für die spontane Entstehung von biologischen Strukturen, das von Alan Turing vorgeschlagen wurde. Wir charakterisieren die Hierarchie von stationären Zuständen solcher Turing Mechanismen und veranschaulichen, dass diese Turingmuster nicht ohne weiteres skalieren. Daraufhin präsentieren wir eine neuartige Klasse von Musterbildungsmechanismen, die vollständig selbstorgansierte und selbstskalierende Muster erzeugen. Unser Ansatz vereint ein Turing System mit den zuvor hergeleiteten Prinzipien für das Skalieren von Mustern und beschreibt dadurch wesentliche Aspekte der Regeneration und Skalierung von Plattwürmern. Mit Hilfe der Theorie dynamischer Systeme leiten wir allgemeine Merkmale von skalierenden Mustern ab, die wir im Hinblick auf experimentelle Daten diskutieren. Als nächstes analysieren wir Form und Fortbewegung der Würmer. Die Auswertung des Bewegungsverhaltens, nachdem einzelne Gene ausgeschaltet wurden, ermöglicht Rückschlüsse auf die Bedeutung dieser Gene für den Bewegungsapparat. Darüber hinaus wenden wir eine Hauptkomponentenanalyse auf die Verformungen des zweidimensionalen Wurmkörpers während der natürlichen Fortbewegung an. Damit sind wir in der Lage, zwei wichtige Fortbewegungsstrategien der Würmer zu charakterisieren: eine durch den Zilienschlag angetriebene gleichmässige Gleitbewegung und eine raupenartige Bewegung, die auf Muskelkontraktionen beruht. Zusätzlich wenden wir diese Analysetechnik auch an, um Unterschiede in der Gestalt von verschiedenen Plattwurmarten zu untersuchen. Grundsätzlich zielen alle diese Ansätze darauf ab, das Aussehen der Plattwürmer mit den damit verbundenen Funktionen verschiedener Körperteile in Beziehung zu setzen. Schlussendlich erforschen wir den Einfluss des Stoffwechsels auf den Zellaustausch und das Wachstum. Dazu etablieren wir Messungen der Wachstumsdynamik in Plattwürmern. Wir unterscheiden drei Mechanismen für das Speichern von Stoffwechselenergie, deren theoretische Beschreibung es uns ermöglicht, das beobachtete makroskopische Wachstum des Organismus mit dem Verhalten der einzelnen Zellen zu erklären. Basierend darauf leiten wir Vorhersagen ab, die nun experimentell getestet werden. In enger Zusammenarbeit mit Kollegen aus der experimentellen Biologie führen wir minimale theoretische Beschreibungen mit modernsten Experimenten und Analysetechniken zusammen. Dadurch sind wir in der Lage, Grundlagen sowohl der skalierbaren Ausbildung des Körperbaus als auch der Wachstumskontrolle bei Plattwürmern herauszuarbeiten.

The development of a multicellular organism, such as a human or an animal, begins with the fertilization of an egg cell. Thereupon the organism grows by repeated cell divisions until the adult size is reached and growth stops. Although it is known that intrinsic mechanisms determine the final size of developing organs and organisms, the basic principles of growth control are still poorly understood. However, there is strong evidence that certain morphogens, which are a special class of signaling molecules, act as growth factors and play a key role in growth control. In this work, growth control is studied from a mainly theoretical viewpoint. A discrete vertex model describing the organization of cells by a network of polygons is used, including a description of the cell cycle and a description of dynamical morphogen distributions. Self-organized growth is studied by introducing growth rules that govern cell divisions based on the local morphogen level. This discrete description is complemented by a continuum theory to gain further insight into the dynamics of self-organized growth processes. The theoretical description is applied to the developing wing of the fruit fly Drosophila melanogaster. In the developing wing, which is an epithelium consisting of single-layered cell sheets, the morphogen Decapentaplegic (Dpp) acts as a key growth factor. Experimental data shows that the Dpp distribution is dynamic and adapts to the size of the developing wing. Two mechanisms that rely on a regulatory molecule species and lead to such a dynamic behaviour of the Dpp distribution are studied. Several growth rules are tested and the resulting growth behaviour is quantitatively compared to experimental data of the developing wing. A particular growth rule, that triggers a cell division when the local morphogen level has increased by a certain relative amount, is found to be consistent with experimental observations under normal and several perturbed conditions. It is shown that mechanical stresses that arise due to spatial growth inhomogeneities can have a stabilizing effect on the growth process.