Vergleich der Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue verabreicht als Bolus und Infusionsapplikation bei Hunden. Klinik für Kleintiere, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im Juni 2005 99 Seiten, 20 Abbildungen, 14 Tabellen, 217 Literaturstellen, 2 Anhänge. In der Veterinärmedizin existieren bisher kaum Veröffentlichungen über den klinischen Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln, obwohl eine ähnliche Verbesserung von Spezifität und Sensitivität der sonographischen Diagnostik wie in der Humanmedizin denkbar ist. So war es Ziel dieser Arbeit, die Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue nach periphervenöser Bolus- und Infusionsapplikation bei Hunden zu vergleichen. Der Effekt dieser Substanzen wurde anhand der zeitabhängigen Intensitätsveränderungen des PW-Doppler-Audiosignals in der Aorta abdominalis untersucht. Die hierfür verwandten 48 Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät, Universität Leipzig und zeigten keine anamnestischen, klinischen oder sonographischen Hinweise auf eine Erkrankung. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip vier Untersuchungsgruppen zu je zwölf Tieren zugeordnet Gruppe LB : Levovist Bolusapplikation - Gruppe SB : SonoVue Bolusapplikation Gruppe LI : Levovist Infusionsapplikation - Gruppe SI : SonoVue Infusionsapplikation Die Bolusgruppen erhielten 0,2 ml/kg Körpermasse Levovist in der Konzentration 300 mg/ml und 0,1 ml/kg Körpermasse SonoVue. Diese Mengen sind in den Infusionsgruppen in einer Rate von 0,1 ml/min/kg bei Levovist und 0,05 ml/min/kg bei SonoVue appliziert worden. Das Audiosignal des PW-Dopplers wurde anschließend mit einer für diesen Zweck konzipierten Analyseeinheit ausgewertet. Für jede Messreihe konnte so die Kontrastdauer über der Nulllinie, über 6, 12, 18 und 24 Dezibel, die maximale Signalverstärkung und die für die effektive Anzahl der streuenden Partikel stehende Fläche unter der Kurve über einem Niveau von 6, 12, 18 und 24 Dezibel ermittelt und eine gewisse Vergleichbarkeit der Untersuchungen ermöglicht werden. Die Mittelwerte der Parameter innerhalb der einzelnen Untersuchungsgruppen sind in Tabelle 14 angeführt. Die Dokumentation von einem Wert der Audiosignallautstärke pro Herzzyklus erlaubte die Erstellung und Beurteilung der Zeit-Verstärkungskurven für die jeweiligen Messreihen. Tab.14: Mittelwerte der bestimmten Parameter der einzelnen Untersuchungsgruppen. Levovist Bolus (Gruppe LB) Levovist Infusion (Gruppe LI) SonoVue Bolus (Gruppe SB) SonoVue Infusion (Gruppe SI) Parameter Kontrastdauer > Nulllinie [sek] 276,25 335,57 292,05 325,91 Kontrastdauer > 6 dB [sek] 166,42 239,92 223,17 260,25 Kontrastdauer > 12dB [sek] 95,67 133,17 164,17 196,92 Kontrastdauer > 18dB [sek] 20,50 -- 22,80 71,43 Maximale Signalverstärkung [dB] 19,84 16,28 19,68 18,53 AUC > 6 dB [dB*sek] 2154,17 2803,92 3160,83 3639 AUC > 12 dB [dB*sek] 1531 1819,67 2645,92 3073,42 AUC > 18 dB [dB*sek] 391,20 -- 460 1347 Bei Vergleich der Parameter zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen (Signifikanzniveau 1,25 %) konnte eine statistisch signifikant längere Kontrastdauer über der Nulllinie und über sechs Dezibel nach Infusionsapplikation gegenüber der Bolusapplikation von Levovist ermittelt werden. Die Bolusgabe von Levovist hingegen resultierte in signifikant höheren Maximalverstärkungen als bei kontinuierlicher Verabreichung der gleichen Substanz. Die Infusionsapplikation von SonoVue führte zu einer höheren Maximalverstärkung und größeren Fläche unter der Kurve über 12 Dezibel als bei Levovist. Bei Vergleich der beiden Bolusgruppen und bei Vergleich der beiden SonoVue Applikationsformen ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Um eine bessere Einschätzung der Eigenschaften des Signalverstärkers beziehungsweise der Applikationsform in wechselseitiger Unabhängigkeit zu ermöglichen, sind entsprechende Einzelgruppen zusammengefasst worden. Der statistische Vergleich der nach Signalverstärker zusammengefassten Gruppen (Signifikanzniveau 5 %) zeigte signifikant bessere Werte für SonoVue bei Verstärkungen über 12 Dezibel, der maximalen Signalverstärkung und der Fläche unter der Kurve über 6 und 12 Dezibel. Bei den nach Applikationsform zusammengefassten Gruppen führte die Infusion zu signifikant längerer Kontrastdauer über der Nulllinie und über 6 Dezibel, während bei Bolusapplikationen höhere Maximalverstärkungen resultierten. Unter den Bedingungen dieser Studie ist SonoVue dem Levovist in den genannten Verstärkungsparametern überlegen und zeigt auch in der Handhabung und Stabilitätsdauer der injektionsfertigen Suspension Vorteile. Bei zeitaufwendigen Untersuchungen kann durch eine kontinuierliche Verabreichung des Signalverstärkers der Kontrasteffekt zum Teil verlängert werden, birgt aber neben dem größeren apparativen Aufwand eine höhere Gefahr die akustischen Eigenschaften der Mikrobläschen negativ zu beeinflussen. Daher scheint sie insbesondere dann angezeigt, wenn die Bolusapplikation nicht zum Ziel führt. Mit den gewählten Dosierungen und Infusionsraten konnte bei allen Hunden eine deutliche Signalverstärkung erzielt werden. Somit erscheint ihr klinischer Einsatz in der Tiermedizin beispielsweise bei unzureichender nativer Signalintensität oder zur weiteren Charakterisierung sonomorphologisch pathologischer Strukturen möglich.

Le retard de croissance intra-utérin par altérations vasculaires placentaires affecte 4% des grossesses actuelles. Ses mécanismes d’installation encore inconnus ont un impact pédiatrique important responsable d’une mortalité non négligeable. La combinaison d’un retard de croissance intra-utérin et de modifications vasculaires placentaires sur un modèle animal est nécessaire pour comprendre ces mécanismes et envisager une étude thérapeutique ultérieure. Le but de ce projet est de mettre au point dans un premier temps un modèle animal qui associe au retard de croissance intra-utérin les modifications vasculaires placentaires retrouvées dans la physiopathologie humaine. Pour cela, deux modèles animaux murins ont été étudiés : l'hyperthermie en fin de gestation et l’anémie par carence martiale pré et péri-gestationnelle. Une étude qualitative et quantitative par échographie (échographie Doppler et échographie de contraste) associée à une étude anatomopathologique. immuno-histochimiques et spectroscopique des placentas a été réalisée. L’optimisation du modèle animal définitif a requis dans un premier temps la mise au point de repères anatomiques inexistants à l'heure actuelle permettant la reproductivité des mesures échographiques ainsi que la mise en évidence de l’innocuité du produit de contraste échographique utilisé. Une étude placentaire globale nous a permis d’enregistrer des modifications structurelles liées au modèle analysé. L’étude de ces deux modèles animaux nous a permis d’établir un protocole de mesure standardisé et de mettre en évidence l’absence d’effet de l’utilisation du produit de contraste échographique sur la gestation. L’hyperthermie tout comme la carence martiale sont responsables d'un retard de croissance intra-utérin avec un effet dose dépendant. Les modifications vasculaires placentaires retrouvées dans le modèle hyperthermie à type d'ischémie-hémorragique n’apparaissent pas consécutives à des modifications vasculaires installées mais séquellaires de cet incident aigu. Les modifications hémodynamiques enregistrées dans le cadre de la carence martiale sont plutôt en faveur de modifications vasculaires en accord avec la pathologie humaine. L’étude spectroscopique ne met pas en évidence de changement métabolomique particulier. Ces deux modèles permettent donc l’installation d’un retard de croissance intra-utérin corrélé positivement à l’intensité du protocole. Le modèle anémie tend à se rapprocher au mieux de la pathologie humaine ; son étude reste à approfondir sur des effectifs plus conséquents. / The intra-uterin growth restriction by placental vascular modifications affects 4% of the current pregnancies. lt’s still unknown installation mechanism has an important pediatric impact with a significant mortality. The association of intra-uterin growth restriction and placental vascular defects on an animal model is necessary to understand this mechanism and envisage a therapeutic study later. The aim of Ibis project is to establish at first an animal model which associates intra-uterin growth restriction and vascular placental modifications found in the human physiopathology For that purpose, two murine models were studied : hyperthermia at the end of the gestation and anaemia by iron deficiency before and during the gestation. A qualitative and quantitative study by ultrasonography (Doppler ultrasonography and contrast ultrasonography) associated with anatomopathological, immune-histochemical and spectroscopic studies of the placentas was realized. The optimization of the definitive animal model required at first anatomical marks development, allowing reproduction of the ultrasonographic measures as well as revelation of the ultrasound contrast product harmlessness. A global placental study allowed us to note structural modifications connected to the analyzed model. The study of these two animals models allowed us to establish a standard measuring protocol and show that ultrasonographic contrast product use had no effect on the gestation. The hyperthermia, as the iron deficiency, is responsible of an intra-uterin growth restriction with a positive effect dose related. The vascular placental modifications found in the hyperthermia model as hemorrhage and ischaemia areas do not appear as the result of vascular modifications but after-effects of this acute incident. The hemodynamical modifications registered within the framework of the iron deficiency are rather in favour of vascular modifications in agreement with the human pathology. The spectroscopic study does not show metabolomic modifications. These two models allow the installation of an intra-uterin growth restriction positively correlated with the protocol intensity. The anaemia model gets closer to the human pathology; its study remains b he continued with more consequent numbers.

Vergleich der Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue verabreicht als Bolus und Infusionsapplikation bei Hunden. Klinik für Kleintiere, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im Juni 2005 99 Seiten, 20 Abbildungen, 14 Tabellen, 217 Literaturstellen, 2 Anhänge. In der Veterinärmedizin existieren bisher kaum Veröffentlichungen über den klinischen Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln, obwohl eine ähnliche Verbesserung von Spezifität und Sensitivität der sonographischen Diagnostik wie in der Humanmedizin denkbar ist. So war es Ziel dieser Arbeit, die Ultraschallkontrastmittel Levovist und SonoVue nach periphervenöser Bolus- und Infusionsapplikation bei Hunden zu vergleichen. Der Effekt dieser Substanzen wurde anhand der zeitabhängigen Intensitätsveränderungen des PW-Doppler-Audiosignals in der Aorta abdominalis untersucht. Die hierfür verwandten 48 Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät, Universität Leipzig und zeigten keine anamnestischen, klinischen oder sonographischen Hinweise auf eine Erkrankung. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip vier Untersuchungsgruppen zu je zwölf Tieren zugeordnet Gruppe LB : Levovist Bolusapplikation - Gruppe SB : SonoVue Bolusapplikation Gruppe LI : Levovist Infusionsapplikation - Gruppe SI : SonoVue Infusionsapplikation Die Bolusgruppen erhielten 0,2 ml/kg Körpermasse Levovist in der Konzentration 300 mg/ml und 0,1 ml/kg Körpermasse SonoVue. Diese Mengen sind in den Infusionsgruppen in einer Rate von 0,1 ml/min/kg bei Levovist und 0,05 ml/min/kg bei SonoVue appliziert worden. Das Audiosignal des PW-Dopplers wurde anschließend mit einer für diesen Zweck konzipierten Analyseeinheit ausgewertet. Für jede Messreihe konnte so die Kontrastdauer über der Nulllinie, über 6, 12, 18 und 24 Dezibel, die maximale Signalverstärkung und die für die effektive Anzahl der streuenden Partikel stehende Fläche unter der Kurve über einem Niveau von 6, 12, 18 und 24 Dezibel ermittelt und eine gewisse Vergleichbarkeit der Untersuchungen ermöglicht werden. Die Mittelwerte der Parameter innerhalb der einzelnen Untersuchungsgruppen sind in Tabelle 14 angeführt. Die Dokumentation von einem Wert der Audiosignallautstärke pro Herzzyklus erlaubte die Erstellung und Beurteilung der Zeit-Verstärkungskurven für die jeweiligen Messreihen. Tab.14: Mittelwerte der bestimmten Parameter der einzelnen Untersuchungsgruppen. Levovist Bolus (Gruppe LB) Levovist Infusion (Gruppe LI) SonoVue Bolus (Gruppe SB) SonoVue Infusion (Gruppe SI) Parameter Kontrastdauer > Nulllinie [sek] 276,25 335,57 292,05 325,91 Kontrastdauer > 6 dB [sek] 166,42 239,92 223,17 260,25 Kontrastdauer > 12dB [sek] 95,67 133,17 164,17 196,92 Kontrastdauer > 18dB [sek] 20,50 -- 22,80 71,43 Maximale Signalverstärkung [dB] 19,84 16,28 19,68 18,53 AUC > 6 dB [dB*sek] 2154,17 2803,92 3160,83 3639 AUC > 12 dB [dB*sek] 1531 1819,67 2645,92 3073,42 AUC > 18 dB [dB*sek] 391,20 -- 460 1347 Bei Vergleich der Parameter zwischen den einzelnen Untersuchungsgruppen (Signifikanzniveau 1,25 %) konnte eine statistisch signifikant längere Kontrastdauer über der Nulllinie und über sechs Dezibel nach Infusionsapplikation gegenüber der Bolusapplikation von Levovist ermittelt werden. Die Bolusgabe von Levovist hingegen resultierte in signifikant höheren Maximalverstärkungen als bei kontinuierlicher Verabreichung der gleichen Substanz. Die Infusionsapplikation von SonoVue führte zu einer höheren Maximalverstärkung und größeren Fläche unter der Kurve über 12 Dezibel als bei Levovist. Bei Vergleich der beiden Bolusgruppen und bei Vergleich der beiden SonoVue Applikationsformen ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Um eine bessere Einschätzung der Eigenschaften des Signalverstärkers beziehungsweise der Applikationsform in wechselseitiger Unabhängigkeit zu ermöglichen, sind entsprechende Einzelgruppen zusammengefasst worden. Der statistische Vergleich der nach Signalverstärker zusammengefassten Gruppen (Signifikanzniveau 5 %) zeigte signifikant bessere Werte für SonoVue bei Verstärkungen über 12 Dezibel, der maximalen Signalverstärkung und der Fläche unter der Kurve über 6 und 12 Dezibel. Bei den nach Applikationsform zusammengefassten Gruppen führte die Infusion zu signifikant längerer Kontrastdauer über der Nulllinie und über 6 Dezibel, während bei Bolusapplikationen höhere Maximalverstärkungen resultierten. Unter den Bedingungen dieser Studie ist SonoVue dem Levovist in den genannten Verstärkungsparametern überlegen und zeigt auch in der Handhabung und Stabilitätsdauer der injektionsfertigen Suspension Vorteile. Bei zeitaufwendigen Untersuchungen kann durch eine kontinuierliche Verabreichung des Signalverstärkers der Kontrasteffekt zum Teil verlängert werden, birgt aber neben dem größeren apparativen Aufwand eine höhere Gefahr die akustischen Eigenschaften der Mikrobläschen negativ zu beeinflussen. Daher scheint sie insbesondere dann angezeigt, wenn die Bolusapplikation nicht zum Ziel führt. Mit den gewählten Dosierungen und Infusionsraten konnte bei allen Hunden eine deutliche Signalverstärkung erzielt werden. Somit erscheint ihr klinischer Einsatz in der Tiermedizin beispielsweise bei unzureichender nativer Signalintensität oder zur weiteren Charakterisierung sonomorphologisch pathologischer Strukturen möglich.

Term project describes ultrasound measurements. Describes a devices and measurement principe of ultrasound contrast agents. Part of this work is a measurement program

This work deals with preparation of microbubble suspension from a mixture of phospholipids, palmitic acid and polyethylene glycol. Properties of prepared systems were studied using bubble tensiometry and dynamic light scattering method and were compared with commercial contrast agent SonoVue®. Suspensions were prepared in various conditions including different atmosphere and increased temperature in some steps of preparation and different solution. Effect of polyethylene glycol addition on surface activity of the system was studied. Surface activity of phospholipids was insignificant. Surface tension decreased with increasing concentration and molecular weight of polyethylene glycol in the system. Effect of different atmosphere and increased temperature showed no substantial trend. It emerged that dynamic light scattering is not suitable for this type of samples because of high polydispersity and phase separation of the system.

Charakterisierung von Lebertumoren nach kontrastverstärkter Sonographie und digitaler Graustufenbestimmung Ziel: Die Charakterisierung fokaler Leberläsionen ist Bestandteil des klinischen Alltags und für Patienten von therapeutischer und prognostischer Relevanz. Auf diesem Gebiet wurde bisher die native Sonographie regulär eingesetzt. Eine sichere Artdiagnose bei unklaren Lebertumoren ist jedoch nur selten möglich. Die Einführung der kontrastmittelverstärkten Sonographie hat die differentialdiagnostischen Optionen erweitert. Ziel dieser Studie war es, den Nutzen des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls und der anschließenden digitalen Graustufenanalyse bei fokalen Leberläsionen zu bewerten. Methodik: In einer prospektiven Studie wurde bei 50 Patienten mit CT oder MRT gesicherten Lebertumoren eine Sonographie des Oberbauches in nativer Sonographie und in Phaseninversionstechnik mit intravenöser Gabe des Ultraschallkontrastmittels SonoVue® durchgeführt. Nach Kontrastmittelgabe wurden über 120 s digitale Standbilder akquiriert. Mittels Software ermittelte man den dynamischen Graustufenverlauf für jeden einzelnen Tumor. Es folgte der Vergleich der einzelnen bildgebenden Modalitäten untereinander. Ergebnisse: Der Anteil der artdiagnostisch korrekten Zuordnungen belief sich in der CT bzw. MRT auf 78% und in der nativen Sonographie auf 60%. Mit Hilfe des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls konnte er auf 86% gesteigert werden. Die digitale Graustufenanalyse lieferte für die einzelnen Tumorentitäten charakteristische Kurvenverläufe. Hierbei erwiesen sich die Zeitpunkte 20 s und 100 s nach Kontrastmittelgabe für die artspezifische Charakterisierung und für die Differenzierung in benigne und maligne Tumoren als optimal. Schlussfolgerung: Die kontrastmittelverstärkte Sonographie und deren digitale Graustufenbestimmung bilden eine Ergänzung der bisherigen Diagnostik von Lebertumoren und ermöglichen eine bessere Charakterisierung der Herde. Dies sollte in zusätzlichen Studien evaluiert werden. / Characterization of Hepatic Tumors with Contrast-enhanced Ultrasound and Digital Gray-Scale Analysis Purpose: The characterization of liver tumors is of therapeutic and prognostic relevance. Although ltrasound offers the opportunity to detect hepatic tumors, its previous techniques did not lead towards a definitve differentiation. The purpouse of this study was the evaluation of contrast enhanced ultrasound followed by quantitative digital analysis in patients with focal hepatic tumors. Materials and Methods: In a prospective stuy, 50 patients with liver tumors previously detected by CT or MRI were examined by ultrasound of the upper abdomen using conventional and phase inversion technique after intravenous application of an ultrasound contrast agent. Digital images were stored over 120 s and software powerd digital gray-scale curves were produced for each individual lesion. Results: While the percentage of tumors correctly characterised by CT/MRI amounted to 78%, the percentage increased from 60% using conventional ultrasound to 86% using contrast enhanced ultrasound including gray-scale analysis. Typical graphs were achieved for different tumor entities on digital gray-scale analysis. Time intervals at 20 and 100 seconds showed optimal for differantiation between particualar entities. Conclusion: Quantification of contrast enhanced ultrasound is an addition to the previous diagnostic procedure in hepatic tumors. It offers the possibility of an investigator-independent characterization of lesions and should be evaluated in further studies.