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Neureguline (NDF, Heregulin, GGF ARIA, oder SMDF) sind EGF-ähnliche, extrazelluläre Signalmoleküle, die mit transmembranären Tyrosinkinaserezeptoren der ErbB-Familie interagieren. Neuregulin-1/ErbB Signale steuern während der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus vielfältige zelluläre Prozesse, wie z. B. Proliferation, Migration und Differenzierung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems in der Entwicklung von Neuralleistenzellen und sich daraus entwickelnden Komponenten des peripheren Nervensystems (sympathisches Nervensystem und periphere Glia) untersucht. Neuregulin-1 Signale werden in Neuralleistenzellen und ihren Gliaderivaten durch ErbB2/ErbB3 Rezeptor-Heterodimere übertragen. Mit Hilfe von Mäusen mit gezielter Mutation (knock-out) des Neuregulin-1, ErbB2 oder ErbB3 Gens wurde gezeigt, daß Neuregulin-1/ErbB2/3 Signale die Migration sympathogener Neuralleistenzellen steuern. Mutante Tiere entwickeln daher eine hochgradige Hypoplasie des sympathischen Nervensystems. Neuregulin-1 Signale kontrollieren darüber hinaus die Entwicklung von Schwann Zellen. Die Unterbrechung des Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalwegs in mutanten Mäusen führt zum Verlust von Schwann Zellen während der Embryogenese. Es wurde außerdem gezeigt, daß der Transkriptionsfaktor Sox10 die Expression von ErbB3 in Neuralleistenzellen kontrolliert. Sox10 und ErbB3 Mutanten besitzen daher übereinstimmende Defekte in der Neuralleistenzellentwicklung. Neben den ErbB3-abhängigen Funktionen von Sox10 wurde eine ErbB3-unabhängige Schlüsselfunktion von Sox10 bei der Differenzierung von Neuralleistenzellen zu peripherer Glia identifiziert. Das Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalsystem und der Transkriptionsfaktor Sox10 besitzen also gemeinsam zentrale Funktionen in der Entwicklung peripherer Glia, steuern diesen Prozess aber über unterschiedliche Mechanismen und während unterschiedlicher Entwicklungsphasen. Sox10, ErbB2 und ErbB3 mutante Mäuse entwickeln neben dem Verlust von Schwann Zellen eine sekundäre Degeneration begleitender sensorischer und motorischer Neurone. Dies zeigt, daß periphere Glia Signale generiert, die essentiell sind für Integrität und Überleben begleitender Neurone. / Neuregulins (NDF, heregulin, GGF ARIA, or SMDF) are EGF-like growth and differentiation factors that signal through tyrosine kinase receptors of the erbB family. The neuregulin-1 proteins and their receptors play essential roles during embryonic development and in the adult. Functions of the neuregulin/erbB signaling system in developing neural crest cells and their derivatives (sympathetic nervous system, peripheral glial cells) were analyzed in mice with targeted mutations in the erbB2, erbB3, or neuregulin-1 genes. All three mutations cause severe hypoplasia of the primary sympathetic ganglion chain, and migration of sympathogenic neural crest cells to their target sites, where they differentiate into sympathetic neurons, depends on neuregulin-1 and its receptors. Neuregulin-1 signals are also essential for the development of Schwann cells. As a consequence, mice with targeted mutations in the neuregulin-1/erbB signaling system completely lack Schwann cells. Moreover, the HMG-box transcription factor sox10 is shown to control expression of erbB3 in neural crest cells. In accordance, sox10 and erbB3 mutant mice share phenotypes in the developing neural crest. Additionally, a novel, erbB3-independent developmental function of sox10 was identified: Sox10 is a key regulator for glial fate determination in undifferentiated neural crest cells. Thus, the transcription factor sox10 and the neuregulin-1/erbB signalling system both serve critical functions during development of peripheral glial cells. However, they act via different cellular mechanisms and during different developmental stages. At later developmental stages lack of peripheral glial cells in sox10, erbB2 and erbB3 mutant mice results in a severe degeneration of sensory and motor neurons. The comparison of the mutant phenotypes demonstrates, that peripheral glial cells generate essential signals for the survival and maintenance of accompanying neurons.

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Les cellules de Schwann jouent un rôle crucial dans la réparation et la régénération des nerfs périphériques en soutenant la croissance axonale et en libérant des facteurs neurotrophiques essentiels. La capacité de convertir des fibroblastes en cellules de Schwann est particulièrement intéressante dans le contexte de lésion d’un nerf périphérique, où la restauration de la fonction nerveuse est un objectif critique. Cette étude examine la reprogrammation directe des fibroblastes en cellules de Schwann, en utilisant les facteurs de transcription SOX10 et EGR2 via la transduction lentivirale. Nous avons testé divers milieux de culture connus pour identifier les conditions de conversion optimales, et avons établi qu'une multiplicité d'infection de 300 assurait une reprogrammation robuste. Cependant, maintenir la viabilité cellulaire au-delà de dix jours a présenté un défi significatif. Pour résoudre ce problème, nous avons développé un nouveau milieu de culture, que nous avons appelé Schwann Cell Medium 4 (SCM4), incorporant de petites molécules connues pour être impliquées dans le développement des cellules de Schwann. SCM4 a considérablement amélioré l'expression des marqueurs clés des cellules de Schwann, y compris SOX10, EGR2, Growth Associated Protein 43, le récepteur neurotrophique P75, et la protéine zéro de la myéline, tout en améliorant la survie globale des cellules. De plus, SCM4 a favorisé une libération plus élevée de BDNF, un facteur neurotrophique crucial pour le soutien et le développement neuronal. Les résultats obtenus avec les cellules converties dans le SCM4 sont comparables à ceux obtenus avec des cellules de Schwann dérivées de cellules souches pluripotentes induites et des cellules de Schwann humaines primaires, démontrant que notre protocole produit des cellules s’apparentant aux cellules de Schwann. Ces résultats soulignent l'importance de conditions de culture optimisées pour la reprogrammation des cellules de Schwann et offrent des perspectives prometteuses pour de futures applications cliniques dans le traitement des maladies neurodégénératives et des lésions nerveuses périphériques. / Schwann cells play a crucial role in the repair and regeneration of peripheral nerves by providing support for axonal growth and releasing essential neurotrophic factors. The ability to convert fibroblasts into Schwann cells is particularly relevant in the context of peripheral nerve injury, where the restoration of nerve function is a critical goal. This study investigates the direct reprogramming of fibroblasts into Schwann cells, employing the transcription factors SOX10 and EGR2 through lentiviral transduction. We tested various culture media described in the literature to identify the optimal reprogramming conditions, and have determined that a multiplicity of infection of 300 ensured robust reprogramming. However, maintaining cell viability beyond ten days presented a significant challenge. To address this issue, we developed a new culture medium, which we termed Schwann Cell Medium 4 (SCM4), incorporating small molecules known to be involved in Schwann cell development. SCM4 markedly enhanced the expression of key Schwann cell markers, including SOX10, EGR2, Growth Associated Protein 43, P75 Neurotrophin Receptor, and Myelin Protein Zero, and also improved overall cell survival. Furthermore, SCM4 promoted a higher release of BDNF, a critical neurotrophic factor for neuronal survival and development. The results obtained with SCM4 were compared to those obtained from Schwann cells derived from induced pluripotent stem cells and primary human Schwann cells, demonstrating that our protocol produced a comparable cell product. These findings underscore the importance of optimized culture conditions for Schwann cell reprogramming and offer promising prospects for future clinical applications in the treatment of neurodegenerative diseases and peripheral nerve injuries.