The plastic deformation of stent during the implantation process, with considering the effect of artery and plaque, was investigated in this thesis. The stress-stretch relationships of porcine coronary arteries and aortas were obtained by the tensile test. The nonlinear ABAQUS finite element software was used in the analysis. The nonlinear-elastic, plastic and linear elastic material models for artery-plaque, stent and balloon were employed respectively. In this thesis, the initial folded balloon model was proposed to simulate the whole inflation and deflation process of balloon deformation. To investigate the effect of artery with plaque on the deformation of stent, the FEM model with considering the artery and plaque was proposed to simulate the expansion process of stents. The plaque¡¦s destruction during the expansion of stent was studied. The effects of plaque¡¦s thickness and the artery models on the expansion of stent were investigated. The effects of geometrical parameters and the influences on the deformation and the stress distribution of Palmaz type stent were discussed. The expansion ability and foreshortening of Chen and Tsai¡¦s stent were also assessed in this work. The results indicate that the limited expansion ability make Chen and Tsai¡¦s stent be not suitable for using as coronary stent. It might be used as the stent of carotid artery if its expansion ability improved by properly designing stent¡¦s diameter and geometry shape. The results reveal the foreshortening of Chen and Tsai¡¦s stent does not approach to zero as mentioned by Chen. A Chen modified and Tsai¡¦s stent was also proposed in this study. The simulation results show that the foreshortening in the Chen modified type is improved.

Zugl.: Berlin, Techn. Universiẗat, Diss., 2004.

Zugl.: Berlin, Techn. Universiẗat, Diss.

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京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13207号 / 論医博第2161号 / 新制||医||1031(附属図書館) / (主査)教授 福原 俊一, 教授 湊谷 謙司, 教授 小池 薫 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Ziel der vorliegenden Arbeit war die Funktionalisierung von Titanoberflächen mit dem Glycosaminoglycan Heparin, um bei Kontakt des Werkstoffs mit Blut die Gerinnungskaskade nicht auszulösen und das Material für Stents (Gefäßstützen) im arteriellen System einsetzbar zu machen. Für die Modifizierungen wurden als Modell der oxidierten Titanoberfläche sowohl oxidierte cp-Titanplättchen als auch TiO2-Pulver verwendet. Heparin kam zum Einsatz, da es sowohl die Hämostase (Blutgerinnung) als auch die Proliferation (Überwucherung) mit glatten Muskelzellen unterdrückt und somit eine Restenose (Wiederverengung) des in die verengte Arterie eingebrachten Stents verhindert. Die kovalente Immobilisierung des Wirkstoffs erfolgte über bifunktionale Spacer (Haftvermittlermoleküle). Spacer waren 3-(Trimethoxysilyl)-propylamin (APMS), N-(2-Aminoethyl)-3-aminopropyltrimethoxysilan (Diamino-APMS) und N1-[3-(Trimethoxysilyl)-propyl]diethylen¬triamin (Triamino-APMS). Der qualitative und quantitative Nachweis der Funktionalisierung von TiO2 mit Haftvermittler bzw. Heparin erfolgte durch schwingungsspektroskopische Methoden, komplexometrische Farbreaktionen sowie der Bestimmung des Zetapotentials im Elektrolytkontakt. Durch die Anbindung von APMS, Di- und Triamino-APMS stieg das Zetapotential von ca. -26 mV auf positive Werte zwischen +41 und +45 mV. Ein Absinken des Zetapotentials belegte die erfolgreiche Anbindung von Heparin (Werte zwischen -39 und -37 mV) an die verschiedenen Haftvermittler, ebenso wie das Vorhandensein der symmetrischen SO3-Valenzschwingung bei 1040 cm-1. Der quantitative Nachweis der immobilisierten Aminogruppen über die Ninhydrinreaktion ergab für die TiO2-Pulver Werte zwischen 17-20 NH2/nm2, wobei die dichteste Funktionalisierung mit APMS und die niedrigste mit Triamino-APMS erzielt werden konnte. Alle Werte lagen im Bereich von Multilayern, da ein Monolayer aus ca. 2 3 NH2/nm2 besteht. Die immobilisierte Menge an Heparin war bei Verwendung von APMS am größten (53.3±3.6 ng/cm2) und bei Triamino-APMS am geringsten (32.1±5.7 ng/cm2). Die biologische Wirksamkeit des gebundenen Heparins wurde über das chromogene Substrat ChromozymTH® bestimmt und verblieb bei Anbindung an den Spacer mit der größten Moleküllänge (Triamino-APMS) mit ca. 70% am wirksamsten. Neben der kovalenten Anbindung des Wirkstoffs an Spacer zielte diese Arbeit auf die Entwicklung von organisch modifizierten, porösen SiO2-Wirkstoffdepots (P-MA-PS; Poly-methacryl¬oxy¬propylpolysilsesquioxane) für Heparin ab, die sowohl als Volumenwerkstoffe als auch zur Modifikation von Titan(dioxid)oberflächen anwendbar wären. Die Matrices wurden ausgehend von MAS (Methacryl¬oxypropyl¬trimethoxysilan) über den Sol-Gel Prozeß anorganisch und anschließend über photochemische Polymerisation zusätzlich organisch vernetzt. Die Quantifizierung des Polymerisationsgrads erfolgte über die Signalintensität der methacrylischen C=C-Doppelbindung bei 1635 cm-1 durch Integration einer Gauß-Funktion. Über den Polymerisationsgrad der organischen Matrix zwischen 0-71% konnte die Freisetzungskinetik von Heparin je nach therapeutischer Anforderung eingestellt werden. Es konnte gezeigt werden, daß hohe Wirkstoff-Beladungen und niedrige Polymerisationsgrade mit einer schnelleren Freisetzung des Heparins korrelierten, die aufgrund der Endlichkeit des Wirkstoffs im Depot einer Kinetik 1. Ordnung unterlag. Die kumulativ freigesetzten Wirkstoffmengen verhielten sich hierbei proportional zur Wurzel aus der Freisetzungszeit, was dem Higuchi-Modell zur Wirkstofffreisetzung aus porösen Matrices mit einem rein Diffusions-kontrollierten Mechanismus entsprach. Die durch Hydrolyse bedingte Degradation der anorganischen Matrix, die UV-VIS-spektroskopisch bei &#955; = 220 nm gemessen wurde, folgte einer Kinetik pseudo-0. Ordnung. Da das freigesetzte Heparin seine biologische Wirksamkeit beibehielt, sind P-MA-PS Matrices interessant für klinische Anwendungen, wie z.B. für die Beschichtung von Gefäßstützen, die im Blutkontakt stehen. / Aim of this work was the functionalization of titanium surfaces with the glycosaminoglycane heparin to improve the surface hemocompatibility for an application in the field of coronary stenting. Surface modification was performed using both TiO2 powder and titanium sheets as substrates imitating the (oxidized) surface of titanium implants. The substrates were modified with heparin to prevent side effects like blood coagulation and neointimal proliferation after implantation, which can both lead to restenosis of the acute artery closure. Surfaces can be modified either by covalent bonding of the drug to the metal by a silane spacer or by embedding the active agent into a polymer matrix for the controlled release over a certain period of time. Covalent attachment of heparin to titanium metal and TiO2 powder was carried out using the coupling agents 3-(Trimethoxysilyl)-propylamine (APMS), N-[3-(Trimethoxysilyl)-propyl]-ethylenediamine (Diamino-APMS) and N1-[3-(Trimethoxysilyl)-propyl]-diethylenetriamine (Triamino-APMS). Additionally, the influence of primary accomplished TiO2 films on the density of surface bound spacer was determined. Therefore, polished titanium substrates were covered with thin (< 2 µm) TiO2 layers by means of thermal/anodic oxidation, physical vapor deposition (PVD) or the sol-gel process and were then modified with the different spacer molecules, respectively. Aim was a correlation between the composition/topography of the TiO2 layers and the amount of bound spacer molecules. At this, two tendencies could be observed. Firstly, the density of surface bound spacer was generally highest for APMS (115-212 nmol/cm2) and lowest for Triamino-APMS (102-176 nmol/cm2), which was due to that smaller molecules underlie less intermolecular sterical hindrance onto surfaces. And secondly, on TiO2 surfaces with a higher roughness and therewith a higher specific surface area more spacer molecules could be immobilized (in the sequence: PVD > heat treated > anodized > sol-gel). The amount of surface bound coupling agent and heparin was quantified photometrically by the ninhydrin reaction and the toluidine-blue test. The biological potency of heparin was determined photometrically by the chromogenic substrate Chromozym TH and fibrinogen adsorption on the modified surfaces was investigated using the QCM-D (Quartz Crystal Microbalance with Dissipation Monitoring) technique. Zeta-potential measurements confirmed the successful coupling reaction; the zeta-potential of the unmodified anatase surface (approx. -26 mV) shifted into the positive range (> +40 mV) after silanisation. Binding of heparin resulted in a strongly negatively charged surface with zeta-potentials of approx. 39 mV. The successful heparinization could also be followed using RAMAN-spectroscopy by the occurrence of the peak at 1040 cm-1 (S=O vibration) caused by the drug. The amount of covalently attached primary amino groups on TiO2 powder was the highest for APMS (20 NH2/nm2) and decreased for Di- and Triamino-APMS (19 & 17 NH2/nm2). The hereby accomplished aminosilane layers were all in the range of multilayers since a monolayer is approx. 2 3 NH2/nm2. On the APMS spacer, the greatest amount of 53.3±3.6 ng/cm2 heparin was immobilized compared to Di- and Triamino-APMS (41.2±6.9 & 32.1±5.7 ng/cm2). The retaining biological activity of heparin was found to be the highest (70%) for the covalent attachment with Triamino-APMS as coupling agent due to the long chain of this spacer molecule and therefore the highest mobility of the drug. Moreover, this work aimed to investigate the use of an organically modified porous silica matrix (Poly(methacryloxypropyl)-poly(silsesquioxane); P-MA-PS) as a release system for heparin. The matrices were obtained from the precursor methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAS) via the sol-gel process under acidic conditions following photochemical polymerization and cross-linking of the organic matrix. Modulation of the polymerization degree of the organic matrix in the range 0-71% allowed to adjust the release kinetics of heparin according to therapeutic needs. It was demonstrated that higher drug loads and a decreasing polymerization degree resulted in a faster release profile of heparin, which followed a square root of time kinetic according to the Higuchi model. The hydrolytic degradation of the xerogel was found to follow a zero-order kinetic whereas the heparin concentration did not show an influence on the degradation rate of the anorganic matrix. Since the released heparin retained its biological activity, P-MA-PS matrices may be interesting for clinical application, for instance as coating on drug eluting coronary stents.

Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet. / Incomplete P2Y(12)-inhibition during clopidogrel treatment is associated with increased cardiovascular events and mortality after coronary intervention. We investigated the incidence of impaired individual clopidogrel-responsiveness using a P2Y(12)-specific and pre-treatment-independent assay in a real world situation. One hundred consecutive patients with coronary artery disease (CAD) on combined acetylsalicylic acid and clopidogrel treatment (75 mg/d) and 33 patients on aspirin only were screened for platelet ADP-induced signalling by conventional aggregometry, platelet P-selectin expression and the platelet reactivity index (PRI). Impaired P2Y(12)-specific inhibition by clopidogrel was defined as a PRI>50%. Functional platelet reactivity was significantly lower in clopidogrel-treated patients compared to controls. Impaired individual response to treatment was diagnosed in 69% of clopidogrel-treated patients. Conventional assessment of maximum ADP-induced platelet aggregation failed to detect impaired P2Y(12) inhibition in 36% of patients identified by PRI to have an impaired clopidogrel response. Impaired clopidogrel response was associated with lower HDL levels and a history of hyperlipidaemia. In conclusion, PRI as a P2Y(12)-specific assay to evaluate the treatment effect of clopidogrel in patients with CAD revealed insufficient P2Y(12)-inhibition in two thirds of patients in a real-world scenario indicating a markedly higher incidence than previously assumed. PRI detected significantly more patients with impaired response than conventional platelet aggregation.

INTRODUCCIONLa implantación de stent tradicionalmente se realiza con la predilatación de la lesión con balón. Los objetivos del presente estudio fueron los siguientes: 1) conocer la viabilidad, eficacia y seguridad de la implantación de stent sin predilatación en nuestro medio; 2) determinar la tasa de reestenosis clínica y angiográfica, 3) identificar los factores predictivos de reestenosis con dicha técnica, y 4) analizar el patrón de hiperplasia intimal.PACIENTES Y MÉTODOSSe realizaron tres protocolos de estudio: Protocolo A: De 500 angioplastias coronarias consecutivas realizadas en un periodo de 13 meses, se seleccionaron 107 pacientes susceptibles de implantar un stent directo Se analizaron los resultados inmediatos y se compararon los grupos con y sin predilatación.Protocolo B: Se estudiaron 100 pacientes con implantación exitosa de stent con un seguimiento de 12 meses. Se determinaron las tasas de reestenosis clínica y angiográfica y se evaluaron las variables predictoras de reestenosis angiográfica. Esta última se definió como variable continua -pérdida tardía o diámetro luminal mínimo (DLM) en el seguimiento- y variable binaria -estenosis mayor del 50% en el segmento tratado -. Protocolo C: Se incluyeron 45 pacientes a los que se implantó un stent directo con éxito y 23 pacientes de similares características a los que el stent se implantó con predilatación a los que se realizó una ecografía intravascular. Para el estudio de la hiperplasia intimal se establecieron 5 cortes transversales a lo largo del stent en los que se realizaron las siguientes medidas: área transversal del vaso, del stent y de la luz; y se calcularon el porcentaje de placa excluida por el stent y de hiperplasia intimal.RESULTADOSProtocolo A: La implantación resultó exitosa en el 93,5% de los casos. No se logró implantar el stent directo en 7 pacientes. El fracaso se relacionó con la presencia de calcio y la edad. El tiempo de fluoroscopia y la cantidad de contraste empleado fueron inferiores en el grupo de stent directo comparado con el grupo con predilataciónProtocolo B: La reestenosis clínica fue del 4%. No se observaron muertes de origen cardiaco. El seguimiento angiográfico se realizó en el 82% de los pacientes. La tasa de reestenosis binaria fue del 11% .La diabetes mellitus se observó en el 55,6 % de los pacientes con reestenosis angiográfica comparado con el 12,3% sin reestenosis (p<0,05). En el análisis multivariado se identificó como variable predictiva de reestenosis binaria y continua a la diabetes mellitus con una odds ratio de 7,1. Asimismo, se identificó al DLM post-stent como factor predictivo de pérdida tardía y el diámetro de referencia como factor predictivo del DLM en el seguimiento.Protocolo C: La presión de inflado fue superior en el grupo de stent directo comparado con el grupo con predilatación (13 ±3 atm versus 10±2 atm, p<0,05). Asimismo las áreas del stent fueron superiores en el grupo sin predilatación comparadas con la implantación convencional. La proliferación intimal fue similar en los 5 cortes analizados a lo largo del stent en ambos grupos. La placa excluida por el stent se correlacionó con la proliferación intimal en el grupo con predilatación (r=0,37; p=0,005) y sin predilatación (r=0,33; p=0,005).CONCLUSIONES: La implantación de stent directo es un procedimiento seguro y eficaz en pacientes seleccionados, con una tasa de reestenosis clínica y angiográfica baja. El factor predictivo más importante de reestenosis angiográfica fue la diabetes mellitus. En el stent directo el patrón de hiperplasia intimal es difuso y homogéneo a lo largo del stent, similar al stent con predilatación. Esta hiperplasia intimal se correlaciona con la placa excluida por el stent. / INTRODUCTIONStent implantation is traditionally performed of the lesion predilatation using a balloon. The aims of the present study were the following: 1) to know the viability, efficacy and safety of the stent implantation without predilatation; 2) to determine the clinic and angiographic restenosis rate, 3) to identify the predictive variables of restenosis, and 4) to analyse the intimal hyperplasia pattern using this technique.PATIENTS AND METHODSThree different protocols were performed:Protocol A: From 500 consecutive angioplasties performed in a 13 months period, 107 patients were selected because of their susceptibility for direct stent implantation. The immediate results were analyzed and the groups with and without predilatation were compared.Protocol B: One hundred patients with successful direct stent implantation were studied for 12 months. The clinic and angiographic restenosis rate were determined and the predictive variables of angiographic reestenosis were evaluated. Angiographic restenosis was defined as continuous variable - late loss or minimum luminal diameter (MLD) during at the follow-up - and as binary variable - stenosis >50% in the treated segment-Protocol C: Forty-five patients with successfully direct stent implantation and 23 patients with similar characteristics in whom predilatation was made, were included. An intravascular echography was performed in all them. For the intimal hiperplasia analysis, five transversal cuts were established through the stent with the following transversal measurements:l area of the vessel, stent and lumen. In addition, the excluded plaque by the stent and the intimal hyperplasia expressed as percentage were calculated.RESULTSProtocol A: The implantation was successful in 93.5% of the patients. Failure to implant a direct stent was observed in 7 patients. This was related with the calcium presence and advanced age The fluoroscopy duration and contrast quantity were lower in the direct stent group than the predilatation group.Protocol B: The clinic restenosis rate was 4%. There were no deaths off cardiac origin. Angiographic follow-up was made in 82% of the patients. The binary reestenosis rate was 11%.Diabetes mellitus was observed in 55.6% of the patients with an angiographic restenosis compared with 12.3% of the patients without reestenosis (p<0.05). Multivariate analysis identified the diabetes mellitus as a predictive variable of binary reestenosis with an odds ratio of 7.1 The minimum luminal diameter immediately post- stent was identified as a predictive variable of late loss and the reference diameter as a predictive variable of the minimum luminal diameter at the follow-up.t.Protocol C: the inflation pressure was higher in the direct stent group compared with predilatation's group (13 ±3 atm versus 10±2 atm, p<0.05). Moreover, the stent areas were bigger in the group with no predilatation compared with the standard implantation. The intimal proliferation was similar in the five cuts analysed through the stent in both groups. The excluded plaque by the stent was correlated with the intimal proliferation in the with (r=0.37; p=0.005) and without (r=0.33; p=0.005) predilatation.CONCLUSIONSThe implantation of the direct stent is a safe and efficient procedure in selected patients with a low clinic and angiographic restenosis rate. The most important predictive factor of the angiographic reestenosis is the presence of diabetes mellitus. The intimal hyperplasia pattern following direct stenting is diffuse and homogeneous through the stent, being similar to the pattern observed with the standard implanation technique. Intimal hyperplasia correlates with the excluded plaque by the stent.