The morbidity and societal burden of youth bipolar spectrum disorders (BSD) are high. These disorders are multisystemic in that adult populations there are clear interactions with inflammatory processes and steroidal physiological systems. There are much less data concerning these areas of study in youth populations with BSD. This is surprising given the association of youth-onset BSD with puberty and its associated physiological changes. In this mini-review, we overview the theoretical role of inflammatory processes and steroidal physiological systems in youth BSD, describe the greater literature in adult populations, detail the literature in youth populations when available, and overview current proposed molecular mechanistic pathways and interaction effects based on the available data. We also attend to the interplay of this complex system with body composition and weight gain, an especially important consideration in relation to the role of second generation antipsychotics as the first line treatment for youth with BSD in major clinical guidelines. A developmental model of early onset BSD for boys is hypothesized with pubertal hormonal changes increasing risk for first (hypo-)manic/depressive episode. The dramatic androgen rise during puberty might be relevant for first onset of BSD in boys. A shift from general hypercortisolism driven by glucocorticoid resistance to hypocortisolism with further disease progression is assumed, while increased levels of inflammation are functionally associated with endocrine dysregulation. The interacting role of overweight body habitus and obesity in youth with BSD further indicates leptin resistance to be a central moderator of the dynamic neurobiology of BSD in youth. The intent of this mini-review is to advance our knowledge of youth BSD as multisystemic disorders with important contributions from endocrinology and immunology based on a developmental perspective. This knowledge can influence current clinical care and more importantly inform future research.

Il apparaît au grand jour que de nombreuses substances telles que les perturbateurs endocriniens sont introduites quotidiennement dans l’environnement. Ces molécules organiques bien souvent d’origine anthropique peuvent être employées dans d’innombrables circonstances : pharmaceutique, médecine, agriculture, cosmétique, agroalimentaire pour citer quelques exemples. Parmi ce large panel de composés, se trouvent les hormones stéroïdiennes. Un certain nombre de maladies et de modifications aussi bien comportementales que physiologiques tant chez l’humain que sur la faune aquatique sont attribuées à l’usage et aux rejets chroniques de ces perturbateurs endocriniens. Il est donc indispensable de développer une approche portée sur la prévention et l’étude des niveaux de contamination selon un seul maître-mot : précaution. Dans ce contexte, ce projet de doctorat visait à développer de nouvelles méthodes de détection des hormones stéroïdiennes à niveau ultra-trace dans diverses matrices environnementales. La sélection des composés ciblés dans ce projet s’est basée sur la nouvelle liste de perturbateurs endocriniens prioritaires de l’agence de protection de l’environnement des États-Unis (US EPA), récemment élargie à d’autres classes de substances dont le bisphénol A. Les méthodes analytiques ont été développées non seulement dans l’eau du robinet (EPA 539), mais également dans d’autres matrices plus complexes (eaux de surface, eaux usées). Commune à l’ensemble des procédures testées, la phase de validation analytique a permis de vérifier la conformité avec les exigences de performance de l’EPA. La première méthode mise au point repose sur une pré-concentration rapide de l’échantillon par extraction sur phase solide en ligne (on-line SPE) couplée à la chromatographie liquide à ultra-haute performance (UHPLC) et à la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS). La méthode validée présente de nombreux avantages—reproductibilité, automatisation, temps d’analyse minimal, logistique réduite et surtout des limites de détection de 0,10 ng·L-1 à 7,5 ng·L-1 selon les différentes matrices étudiées. Cette méthode apparaît particulièrement adaptée pour la détection des hormones dans les eaux usées, en lien avec les plus fortes concentrations attendues. Cependant, il est apparu pertinent d’améliorer encore la sensibilité des méthodes dans certains contextes, notamment dans le cadre des iv analyses d’eau de surface, compte tenu des critères de qualité applicables. La principale modification fut apportée au niveau de l’extraction et de la purification des échantillons. Amendée à la faveur des différentes matrices, l’étape d’extraction par SPE hors-ligne automatisée (off-line SPE) a permis d’atteindre des limites de détection adéquates variant de 0,010 ng·L-1 à 6,0 ng·L-1 dépendamment de la matrice et du composé. Un aspect original de cette étude a consisté à étudier de façon plus systématique les facteurs de robustesse de la méthode lorsque soumise à certaines variations, tant au niveau de l’analyse instrumentale (phases mobiles, volume d’injection) que des protocoles (emploi de différents agents de conservation, par exemple). L’analyse de la phase dissoute ne saurait être suffisante pour comprendre le devenir environnemental des perturbateurs endocriniens dans les milieux aquatiques, notamment leur distribution. Dans cette optique, la phase particulaire en suspension dans la colonne d’eau (SPM) fut également étudiée après optimisation et validation de la méthode d’extraction. Les limites de détection obtenues étaient comprises entre 0,10 ng/g et 3,0 ng/g, un degré de performance adéquat au regard des teneurs attendues dans l’environnement. De telles méthodes ne trouveraient pas de fondement si elles n’étaient pas employées à l’analyse d’échantillons réels. C’est pourquoi, pour chaque méthode développée, une série d’échantillons d’eau a été analysée pour toutes les matrices étudiées. La quantification des hormones stéroïdiennes a permis de rendre compte des niveaux de concentrations retrouvés dans l’environnement. Une étude saisonnière d’un cours d’eau a également été réalisée durant quatre saisons (hiver, printemps, été et automne) afin d’évaluer les éventuelles variations saisonnières en termes d’occurrence et de concentration. / It is now admitted that many substances such as endocrine disruptors are released daily into the environment. This process can be of natural origin but is predominantly linked to human activity. Endocrine disruptors originate from numerous fields: medicine, agriculture, cosmetics, and the food industry, to name a few. Steroid hormones belong to this wide array of compounds. A significant number of human diseases and behavioral and physiological changes in both humans and aquatic life have been attributed to the use and chronic release of these endocrine disruptors. The effects of such a cocktail of substances are difficult to understand and evaluate. To date, the synergistic mechanisms or the potential cumulative effects are not well known. It remains essential to develop an approach focused on the prevention and the study of contamination levels with one key word in mind: precaution. In this context and aiming to detect steroid hormones in tap water, surface water and wastewater at trace levels, new analytical methods have been developed within the framework of this project. The first method developed is based on high performance liquid chromatography (HPLC) coupled with tandem mass spectrometry (MS / MS). LC-MS/MS hyphenation involved using an electrospray ionization source at atmospheric pressure with heating element (H-ESI). Pre-concentration and purification of the samples were executed by on-line solid phase extraction (on-line SPE). The validated method presents several advantages: reproducibility, automation, minimum analysis time, reduced logistics and above all, detection limits ranging from 0.10 ng·L-1 to 7.5 ng·L-1 considering the different matrices studied. The second approach proposed herein is based on the development of an analysis method allowing lower detection limits compared to the previous workflow. The same detection method was used, but a modification was made to the sample extraction and purification. Allowing for greater pre-concentration than online SPE, manual SPE (off-line SPE) was used in this method. Depending on the particular matrix, the extraction step allowed to reach adequate detection limits for the analysis of environmental aqueous samples: 0.010 ng·L-1 up vi to 6.0 ng·L-1 from the matrix-free sample to the most complex matrices. The use of an automated system also made it possible to make the extraction step robust and reproducible. The analysis of the dissolved phase of water samples cannot be sufficient to understand and comprehensively assess the contamination of aquatic environments. The particulate phase in suspension in the water column (SPM) was also studied. The extraction method was optimized and validated. Coupled with the previous method of analysis, it was possible to quantify the steroid hormones attached to suspended materials. The obtained detection limits ranged from 0.10 ng/g to 3.0 ng/g dry weight. For each developed method, dissolved phase samples were analyzed for all the studied matrices (tap water, surface water and wastewater). Quantification of steroid hormones allowed the comprehension of concentration levels found in the environment under usual discharge conditions in multiples matrices. A seasonal study of a watercourse was also carried out during the winter, spring, summer and fall seasons to observe possible seasonal variations in terms of occurrence and concentration.