Aux signes classiques constituant la « triade parkinsonienne » : akinésie, rigidité et tremblement de repos, s'associent également progressivement troubles de la marche, dysarthrie et instabilité posturale. Les troubles axiaux constituent un écueil majeur et inévitable dans la prise en charge des patients parkinsoniens ; après 5 ans d'évolution, 50 % des patients rapportent la survenue d'enrayages cinétiques (« freezing »), définis par un arrêt involontaire de la marche, brutal, pouvant survenir au démarrage, lors du demi-tour ou du franchissement d'un obstacle. Ces épisodes sont parfois précédés d'épisodes de « festination » de la marche, au cours desquels le sujet, marchant à petits pas de plus en plus rapides, semble « courir derrière son centre de gravité ». Freezing et festination sont responsables de chutes et d'une perte d'autonomie invalidante. Les freezing doparésistants constituent une contre indication à un geste de stimulation haute fréquence des noyaux subthalamiques (NST).<br />L'objectif de ce travail était de mieux connaître l incidence des troubles axiaux et l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur les troubles de la marche dans la maladie de Parkinson (MP) évoluée.<br />Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse phénoménologique du phénomène de festination orofaciale, observée chez 45 % des patients parkinsoniens après 10 ans d'évolution, non corrélée à la sévérité de la dysarthrie mais hautement avec la présence de freezing et festination de la marche, témoignant d'une physiopathologie commune.<br />Nous avons ensuite analysé les paramètres cinématiques de marche avant un épisode de freezing chez 10 patients parkinsoniens évolués. En imposant des conditions de vitesse et de cadences aux sujets, calculées à partir de leurs paramètres de marche spontanée, nous avons mis en évidence une influence prépondérante des cadences élevées sur le déclenchement du freezing dans une population prédisposée, sans lien avec la variabilité des paramètres de marche, suggérant une approche possible en terme de rééducation de ce symptôme.<br />Enfin, nous avons étudié l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur les troubles de la marche et le freezing, après 5 ans de chirurgie. En effet, dans une proportion variant de 5 à 15 % selon les cohortes, une aggravation des troubles de la marche a été constatée chez les patients parkinsoniens, cela pouvant être relié à l'évolution naturelle de la maladie (lésions non dopaminergiques), mais l'impact de la stimulation cérébrale profonde sur ces troubles n'avait jamais été étudié. Sous stimulation du NST, le contrôle optimal des symptômes est habituellement obtenu avec un voltage moyen de 3 (± 0,4) V et une fréquence moyenne ≥ 130 (± 19) Hz. Au cours des réglages proposés après chirurgie du NST, voltage et fréquence sont les paramètres les plus fréquemment modifiés pour tenter d'optimiser le contrôle des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, avec une tendance naturelle à augmenter l'amplitude de stimulation au fil du temps, et parfois la fréquence, notamment en cas de tremblement. Certaines combinaisons voltage / fréquence, efficaces initialement, semblent s'avérer secondairement délétère sur le freezing et les troubles de la marche pour certains patients. Nous avons démontré une aggravation significative des paramètres de marche et du freezing sous combinaison 130 Hz, voltages usuels, tandis qu'une amélioration a pu être obtenu grâce à une combinaison de fréquence intermédiaire, 60 Hz, avec un voltage plus élevé (5 V en moyenne). Ces résultats incitent à proposer une nouvelle stratégie de réglages chez les patients parkinsoniens présentant des troubles de la marche et un freezing sous stimulation NST

La maladie de Parkinson est caractérisée par la manifestation de symptômes moteursprincipalement dus à la dégénérescence du système dopaminergique. Malgré l'accent mis surles déficits moteurs, la maladie de Parkinson est également caractérisée par des symptômesnon moteurs, incluant l'anxiété et la dépression, qui sont sous-étudiés et de ce fait pas bientraités. Alors que certaines études cliniques ont suggéré que l'anxiété et la dépressionpourraient être associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, d'autres ontsuggéré l'implication de la dégénérescence des neurones noradrénergiques etsérotoninergiques dans les troubles observés mais également dans les effets induits par laLévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique.Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle respectif de la dopamine, de lanoradrénaline et de la sérotonine dans la manifestation des déficits parkinsoniens moteurs etnon moteurs chez le rat. L’ensemble de nos résultats démontre que malgré l’importance dusystème dopaminergique, la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôleimportant à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs.Nous avons également étudier l’impact des monoamines sur l’efficacité des traitementsantiparkinsoniens, à savoir, la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sousthalamique,sur les troubles observés. Nos résultats montrent que la déplétion combinée dessystèmes monoaminergiques peut altérer l’efficacité de la Lévodopa ainsi que de lastimulation cérébrale profonde sur certains troubles. Ces résultats peuvent expliquer lemanque d’efficacité des traitements antiparkinsoniens chez certains patients et la difficulté àtraiter tous les symptômes.Pour finir, nous avons voulu mettre en évidence le lien entre le noyau sous-thalamique,structure excitatrice des ganglions de la base et les troubles moteurs, ainsi que l’amygdalebasolatérale et l’habénula latérale, structures impliquées dans les comportements émotionnels,et les troubles non moteurs. Nous avons mis en évidence le parallèle existant entre lesmodifications du mode de décharge des neurones du NST et les troubles moteurs, leschangements de l’amygdale basolatérale et les troubles anxieux ainsi que ceux de l’habénulalatérale et les troubles dépressifs.Les résultats de ces travaux de thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences surl’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie et la thérapie dela maladie de Parkinson. / Parkinson’s disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostlyassociated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson’s disease is oftenfocused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, includinganxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to thedegeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrineand serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brainstimulation of the subthalamic nucleus.In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine,noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-likedisorders in the rat. Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergicsystem, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in themanifestation of motor and non-motor deficits.In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy ofantiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamicnucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of theLevodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results canexplain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and thedifficulty to treat all the symptoms.Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatorystructure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of thebasolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and nonmotordeficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of thesubthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and ofthe lateral habenula and depression.Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the threemonoaminergicsystems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson’s disease.

Dans la première partie de cette thèse, motivée par le développement de la stimulation cérébrale profonde comme traitement des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, nous considérons le problème de réduire la synchronie d'une population neuronale par l'intermédiaire d'une stimulation électrique en boucle fermée. Ceci, sous les contraintes que seule la tension de membrane moyenne de l'ensemble est mesurée et qu'un seul signal de stimulation est disponible (retour du champ moyen). La population neuronale est modélisée comme un réseau d'oscillateurs de Landau-Stuart contrôlé par un dispositif de rétroaction mono-entrée mono-sortie. En nous basant sur la dynamique de phase associée au système, nous analysons l'existence et la robustesse des solutions à verrouillage de phase, modélisant l'état pathologique, et nous dérivons des conditions nécessaires à une désynchronisation efficace par retour du champ moyen. Des conditions suffisantes sont ensuite dérivées pour deux objectifs de contrôle: l'inhibition et la désynchronisation neuronale. Notre analyse suggère que, en fonction de l'intensité du gain de rétroaction, le retour du champ moyen peut soit bloquer l'oscillation collective (inhibition neuronale) soit désynchroniser l'ensemble.Dans la deuxième partie, nous explorons deux voies possibles pour l'analyse des problèmes similaires dans des modèles biologiquement plus plausibles. Dans la première, la population est modélisée comme une interconnexion d'opérateurs entrée-sortie non-linéaires et la synchronisation neuronale est analysée en s'appuyant sur une approche entré-sortie récemment développée. Dans la seconde, les propriétés d'excitabilité et de synchronisabilité des neurones sont analysées via les bifurcations sous-jacentes. En nous basant sur la théorie des formes normales, un nouveau modèle réduit est dérivé pour capturer les comportements d'une grande classe de neurones qui restent inexpliqués dans les modèles réduits existants. / In the first part of this thesis, motivated by the development of deep brain stimulation for Parkinson's disease, we consider the problem of reducing the synchrony of a neuronal population via a closed-loop electrical stimulation. This, under the constraints that only the mean membrane voltage of the ensemble is measured and that only one stimulation signal is available (mean-field feedback). The neuronal population is modeled as a network of interconnected Landau-Stuart oscillators controlled by a linear single-input single-output feedback device. Based on the associated phase dynamics, we analyze existence and robustness of phase-locked solutions, modeling the pathological state, and derive necessary conditions for an effective desynchronization via mean-field feedback. Sufficient conditions are then derived for two control objectives: neuronal inhibition and desynchronization. Our analysis suggests that, depending on the strength of feedback gain, a proportional mean-field feedback can either block the collective oscillation (neuronal inhibition) or desynchronize the ensemble.In the second part, we explore two possible ways to analyze related problems on more biologically sound models. In the first, the neuronal population is modeled as the interconnection of nonlinear input-output operators and neuronal synchronization is analyzed within a recently developed input-output approach. In the second, excitability and synchronizability properties of neurons are analyzed via the underlying bifurcations. Based on the theory of normal forms, a novel reduced model is derived to capture the behavior of a large class of neurons remaining unexplained in other existing reduced models.