L’évaluation de la bioéquivalence (BE) de formulations génériques (Test) et de marques commerciales (Référence) du dabigatran représente un défi de taille pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la grande variabilité intra-individuelle et de la puissante relation concentration-effet du médicament. Soutenu par l'approche de modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), ce projet examine le potentiel d'évaluer la BE, avec des résultats comparables au paradigme actuel de BE, en utilisant un nombre réduit d'échantillons requis. Une étude de BE portant sur deux formulations de dabigatran (Test et Référence), comprenant 16 sujets et incluant 640 concentrations plasmatiques a été utilisée rétrospectivement pour l'analyse pop-PK. Un modèle pop-PK a été développé pour chaque formulation en suivant les techniques de modélisation standards. Des scénarios d'échantillonnage comportant un ensemble décroissant de prélèvements ont été sélectionnés selon une stratégie progressive et prudente basée sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) connues du dabigatran ainsi que de connaissances cliniques acquises. Les modèles pop-PK Test et Référence ont été ajustés à chacun des scénarios d'échantillonnage réduits et leurs profils PK ont été simulés. Ensuite, des tests de BE ont été effectués pour identifier le scénario préservant les conclusions BE obtenues à partir du jeu de données d'origine tout en incluant le nombre minimal de prélèvements. Un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre et absorption retardée décrivait le mieux les données de concentration plasmatique du dabigatran. Le sexe a été identifié en tant que covariable significative pour la biodisponibilité. Pour les scénarios d'échantillonnage réduit, tous les profils de PK simulés étaient similaires et robustes en termes de valeurs de paramètres PK et de courbes de concentrations, à l'exception des valeurs de Cmax. Les résultats ont également prouvé que le verdict de BE pouvait être maintenu jusqu'à un scénario d'échantillonnage réduit de cinq prélèvements en utilisant les normes et critères de BE réglementaires en vigueur. L’approche de modélisation pop-PK pourrait réduire le nombre d’échantillons utilisés pour l’évaluation de la BE du dabigatran, diminuant donc les coûts des futurs essais de BE cliniques en plus de représenter un bénéfice pour les participants de l’étude. / The bioequivalence (BE) assessment of generic (Test) and brand name (Reference) formulations of dabigatran, a drug with a steep exposure-response relationship exhibiting very high pharmacokinetic (PK) variability, represents an expensive challenge for pharmaceutical companies. Supported by the modeling approach of population pharmacokinetics (pop-PK), the present study investigates the potential of assessing with results comparable to the current BE paradigm BE using a reduced required number of samples. A BE study of two formulations of dabigatran (Test and Reference), comprising 16 subjects and including 640 plasma concentrations, was used retrospectively for the pop-PK analysis. Using standard modeling techniques, a pop-PK model was accordingly developed for each formulation. Sampling scenarios with reduced sampling time points were selected in a progressive and cautious strategy based on dabigatran’s known PK properties and clinical knowledge. The developed pop-PK model of the Reference and Test formulations were refitted on each reduced sampling dataset. All these models were simulated to generate virtual PK profiles for BE purpose. Then, following the standard BE test procedure, the task concluded by identifying the scenario preserving BE conclusions obtained from the original dataset, while including the minimum number of samples. A two-compartment model with first order elimination and a lagged absorption best described the plasma concentration data for dabigatran, and sex was identified as a significant covariate for bioavailability. For the reduced sampling scenarios, all simulated PK profiles were similar to the PK profile generated from the complete sampling in terms of PK parameters values and robustness, except for the Cmax values. The results also proved that the BE verdict could be maintained with a reduced sampling scenario of only five blood samples using the current regulatory BE standards and criteria. The pop-PK modeling approach can be an efficient tool that requires only a reduced number of samplings for the BE assessment of dabigatran, thus can potentially lower the costs in future BE trials and benefit the participants of the study.

En contexte tempéré, les études sur l'instabilité spatio-temporelle de la sensibilité des essences forestières au climat sont rares et souvent conduites à des échelles locales et régionales ; de telles approches ne permettant pas d'obtenir une vision globale de la réponse à l'environnement et à ses variations. La fusion de jeux de données dendrochronologiques (plus de 4500 arbres carottés) a permis d'analyser le comportement de croissance de sept essences européennes tempérées majeures (Quercus petraea, Fagus sylvatica, Abies alba, Picea abies, Pinus sylvestris, Pinus nigra, Pinus uncinata) dans des contextes climatiques variés (océanique à subalpin) et sur l'ensemble du 20ème siècle. Ce travail a également permis de préciser dans quelles mesures les conditions écologiques locales modulaient cette sensibilité au climat. Les relations cerne-climat ont été évaluées par le calcul de fonctions de corrélation. Quelque soit l'essence et le contexte écologique, la sécheresse estivale est le principal facteur limitant la croissance radiale (mais non l'unique), suivie par la sécheresse de l'automne précédent et enfin le froid hivernal. La variabilité spatiale de la réponse dépend plus fortement de la pluviométrie que des températures, une pluviométrie faible conduisant à une sensibilité plus forte au froid hivernal et aux sécheresses estivale et automnale. Ce comportement général est modulé par les conditions écologiques locales, avec une sensibilité à la sécheresse moindre sur sol profond. Les différences interspécifiques s'expriment principalement hors saison de végétation (novembre à mars), même si les corrélations sont rarement significatives. La croissance des résineux est généralement stimulée par des fins d'hiver chauds (février à avril), alors que celle des feuillus est corrélée négativement aux températures et positivement aux précipitations en décembre et janvier. Ces différences entre essences s'avèrent plutôt stables le long des gradients climatiques. Enfin, l'analyse temporelle révèle de fortes instabilités des relations cerne-climat au cours du siècle dernier. Le sens et l'ampleur de ces variations sont homogènes le long des gradients écologiques, mais en revanche peu synchrones avec les instabilités climatiques (automne, hiver, printemps) ou écophysiologiquement peu logiques (été). Cette faible cohérence entre tendances climatiques et instabilité de la sensibilité au climat pourrait s'expliquer par l'absence d'une contrainte climatique de croissance unique en contexte tempéré, où la largeur de cerne est sous le double contrôle du froid hivernal et du stress hydrique estival (et automnal). Elle pourrait également provenir de phénomènes non climatiques, tels que l'effet biologique lié au vieillissement ou l'évolution progressive des pratiques de gestion forestière. Les analyses des variations spatio-temporelles de sensibilité au climat questionnent également sur la précision des relations cerne-climat, estimée le plus souvent au travers du calcul des fonctions de corrélation. En effet, les comparaisons inter-région, inter-site et inter-période des réponses révèlent souvent des variations de corrélations dont les grandeurs pourraient être de l'ordre de la précision liée à l'échantillon considéré. Nous proposons ici de quantifier l'effet de la taille (nombre d'arbres carottés) et des caractéristiques de l'échantillon (nombre de placettes, nombre d'arbres par placette, statuts sociaux couverts) sur la qualité de l'estimation du signal environnemental contenu dans la chronologie moyenne et des fonctions de corrélation. Cette analyse a permis également de préciser dans quelles mesures les différences (1) de traits fonctionnels entre espèces et (2) de contextes climatiques (plus ou moins limitants) modulent cet effet « échantillon ». [...] Suite et fin du résumé dans la thèse. / In temperate conditions, studies dealing with spatio-temporal instabilities in climate sensitivity of forest tree species are scarce and often led at local and regional scales, which prevents from drawing global responses to the environment and its variations. The dendrochronological dataset merging (more than 4500 cored trees) allowed analyzing the growth pattern of seven major European species (Quercus petraea, Fagus sylvatica, Abies alba, Picea abies, Pinus sylvestris, Pinus nigra, Pinus uncinata) in various climatic contexts (oceanic to subalpine) and over the 20th century. This thesis also investigated the climate sensitivity modulation by local ecological conditions. Climate-growth relationships were studied through the calculation of correlation functions. Regardless of the species and the ecological context, summer drought is the main growth limiting factor (but not the unique one), followed by previous autumn drought and winter frost. Spatial variability in response to climate depends more heavily on pluviometry than temperature, decreasing amount of precipitation leading to increasing sensitivities to summer and previous autumn droughts and also winter frost. This general pattern is modulated the local ecological conditions, with especially a lower sensitivity to drought on deep soils. Species-specific responses to climate are mainly evidenced out of the growing season (November to March), even if correlations are rarely significant. The growth of conifers is generally enhanced by warm late winters (February to April), while that of broadleaves is negatively correlated to temperatures and positively to precipitation in December and January. These between-species differences turn out to be stable along the climatic gradients. Lastly, the temporal analysis evidences strong climate-growth relationships instabilities over the last century. The way and the magnitude of these variations are rather homogenous along the ecological gradients, but display low synchronicity with climatic instabilities (autumn, winter and spring) and are ecophysiologically difficult to explain (summer). Such incoherencies between climatic trends and climate sensitivity trends could be related to absence of a single growth limiting factor under temperate context, since tree-ring is under the control of both winter frost and summer (and autumn) drought. They could also result from non-climatic phenomenon, such as the biological the age-related biological effect or progressive changes in forest management. The analyses of spatio-temporal variations in sensitivity climate question on the precision of the climate-growth relationships, most of the time estimated with correlation functions. Indeed, inter-plot, inter-region and inter-period comparisons of responses often highlight differences in correlations which could be of the same magnitude than that of the precision related to the investigated sample. We thus propose to quantify the effect of the sample size (number of cored trees) and characteristics (number of plots, number of trees per plot, sampled social statuses) on the accuracy of the estimation of both the environmental signal estimation contained in the growth chronology and the correlation functions. This analysis also investigates the modulation of such effects by the species-specific functional traits and the strength of the environmental growth limitation. [...] Last and final summary in the thesis.

L'évaluation des produits phytopharmaceutiques, leur mise sur le marché et la surveillance des résidus de pesticides dans les aliments sont harmonisés au niveau européen. Les estimations des expositions alimentaires a posteriori réalisées en Europe sont cependant incomplètes au regard du nombre de denrées et de pesticides évalués, et les données de consommation utilisées sont souvent anciennes. L’amélioration des connaissances sur les risques alimentaires liés aux pesticides constitue l’un des enjeux majeurs de santé publique. L’objectif de cette thèse est de construire un système national de surveillance a posteriori des expositions et des risques alimentaires afin de guider (1) d’une part les gestionnaires du risque dans le cadre de l’élaboration de leurs programmes de surveillance et des mesures préventives et correctives ; (2) d’autre part les évaluateurs du risque dans l’orientation des travaux de recherche et d’expertise en métrologie, expologie et toxicologie. Ce système de surveillance comprend deux outils complémentaires : (1) une méthode d’appréciation quantitative du risque dite « globale » basée sur quatre indicateurs chroniques et aigus actualisés annuellement à partir des résultats des derniers plans de surveillance et des limites maximales de résidus ; (2) des études pluriannuelles dites études de l’alimentation totale (EAT) dont la première EAT française sur les pesticides. Ces deux approches sont basées sur les données de l’étude individuelle et nationale des consommations alimentaires Inca 2 de l’Anses. La méthode globale annuelle intègre une échelle de priorités ayant permis de hiérarchiser les risques pour 519 pesticides. Les niveaux d’exposition estimés dans l’EAT2 sont globalement plus réalistes que ceux issus de la méthode annuelle. Cependant, les deux outils n’ont pas permis initialement d’affiner suffisamment l’évaluation pour certains pesticides. Par conséquent, la méthode a été ajustée afin de mieux gérer les résultats d’analyse censurés. Après ajustement, 14% des pesticides sont identifiés comme prioritaires en termes d’évaluation et/ou de gestion du risque (niveaux 2 à 6), compte tenu de dépassements des valeurs toxicologiques de référence. A partir des couples prioritaires pesticide/denrée, un plan d’échantillonnage est défini pour les prochains plans de surveillance. Des mesures de gestion correctives et une intensification des contrôles à la production et à la distribution sont recommandés pour 11 pesticides de niveau de risque maximal (niveau 6) en lien avec 16 couples pesticide/denrée. Au final, ce système national est plus complet et plus adapté à la population française que l’évaluation communautaire annuelle. Les résultats obtenus sont par ailleurs cohérents avec ceux de la première étude nationale de biosurveillance sur les pesticides. Enfin, la méthode globale annuelle intégrera les évolutions méthodologiques communautaires récentes pour l’évaluation des risques cumulés. / The evaluation of plant protection products, their marketing and the monitoring of pesticide residues in food are harmonized in the European Union. Nevertheless, the assessment of dietary exposure at post-regulation level is incomplete due to the small number of foods and pesticides taken into account. In addition, consumption data are often obsolete. Improving knowledge on the dietary risk of pesticide residues is one of the major challenges to public health. The aim of this thesis is to build a national system for the ex post monitoring of dietary exposure and risk to the general population in order to guide (1) risk managers in the development of their monitoring programmes and preventive and corrective measures; (2) risk assessors in guiding research and expertise in metrology, exposure assessment and toxicology. This monitoring system includes two complementary tools: (1) an annual method of quantitative risk assessment based on four chronic and acute indicators updated each year and based on the results of the latest monitoring plans and maximum residue levels; (2) multi-year total diet studies (TDS), including the first TDS on pesticide residues (TDS2). These two approaches are based on the results of ANSES’s INCA2 individual and national consumption survey. This annual method includes a 6-level risk scale that enables the prioritization of risk for 519 pesticides. The exposure levels estimated in TDS2 are in general more realistic than those of the annual method. However, for certain pesticides it was not possible to sufficiently refine exposure levels using these two tools. Consequently, the annual method was adjusted to improve management of left-censored analytical results. After adjustment, 14% of pesticides were identified as a priority in terms of risk assessment and/or risk management (levels 2 to 6), given that they exceeded the toxicological reference values. Based on priority pesticide/foodstuff pairs, a sampling plan has been established for subsequent monitoring programmes. Corrective management measures and intensified controls of production and distribution are recommended for 11 pesticides scored at maximal risk level (level 6) in association with 16 pesticide/foodstuff pairs. In the end, this national system is more comprehensive and better suited to the French population than the annual EU assessment. The results are also consistent with those of the first national biomonitoring study on pesticides. The annual method will also incorporate recent European methodological developments for cumulative risk assessment.