Au cours de cette étude, l expression des gènes codants de quatre sous types de récepteurs centraux (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes et a1-adrénergiques) impliqués dans la modulation de l anxiété a été évaluée. L impact de l anxiété trait sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale et sur le niveau du statut oxydatif au niveau du SNC (neurones et cellules gliales) et au niveau périphérique (lymphocytes, granulocytes et monocytes) a été mis en évidence. En même temps, l effet de l anxiété trait couplée au modèle de stress expérimental anxiogène par contention, sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale a été évalué. En effet, le niveau élevé d anxiété induit d une part, un effet dépressif significatif sur l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+ et TCD8+) et humorale (IgA et IgE) et d autre part, une augmentation significative du niveau intracellulaire des espèces réactives de l oxygène (ERO) des neurones et des cellules gliales au niveau du cortex cérébral, du cervelet et de l hippocampe et des granulocytes, des lymphocytes et des monocytes au niveau périphérique. De la même manière, l anxiété trait couplée au stress aigu et chronique par contention a provoqué une dépression de certains paramètres de l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+, TCD8+ et NK) et humorale (IgA, E et G) et une stimulation des autres paramètres (granulocytes et monocytes). Ces travaux ont permis ainsi de valider scientifiquement le caractère anxiogène du modèle du stress par contention, d établir de manière valide et reproductible le lien et la corrélation entre le niveau élevé d anxiété chez des animaux et leur statut oxydatif inducteur d une cytotoxicité ainsi que le rôle de l expression des gènes codants de 4 sous types de récepteurs dans l expression de cette anxiété élevée et d un statut oxydatif important au niveau des cellules périphériques du système immunitaire et des neurones et cellules gliales au niveau central. / In this study, genes expression from four central receptors (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes and a1-adrenergic) involved in the modulation of anxiety was assessed. The impact of anxiety on the cellular and humoral immunity and on the oxidative status at the SNC (neurons and glial cells) and peripheral (lymphocytes, granulocytes and monocytes) level was highlighted. At the same time, the effect of anxiety coupled with an anxiogenic restraint stress, on the cellular and humoral immunity was also evaluated. Indeed, the high level of anxiety induced firstly, a significant depressive effect on cellular (total lymphocytes, TCD4+ and TCD8+) and humoral (IgA and IgE) immunity, and secondly, a significant increase of the level of intracellular reactive oxygen species (ROS) of neurons and glial cells in the cerebral cortex, the cerebellum and the hippocampus and in the peripheral blood granulocytes, monocytes and lymphocytes. In the same way, the anxiety coupled to acute and chronic restraint stress provoked, a depression of some parameters of cellular (total lymphocytes, TCD4+, TCD8+ and NK) and humoral (IgA, E and G) immunity, and a stimulation of others (granulocytes and monocytes). These works thus made it possible to validate scientifically the anxiogenic character of the model of restraint stress, to establish in a valid and reproducible way the bond and the correlation between the high level of anxiety in animals and their oxidative status inductive of a cytotoxicity as well as the role of the expression of coding genes of 4 receptors in the expression of this high anxiety and of a significant oxidative status at the level of the peripheral cells of the immune system and the neurons and glial cells at the central level

L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie suggère, entre autres, que l’inflammation prénatale sensibilise le cerveau en développement à une atteinte subséquente durant le jeune âge, augmentant le risque de développer la maladie. Pour mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie, nous avons développé un modèle à double atteinte basé sur l’activation immunitaire gestationnelle au polyIC (PIC) suivie d’un stress de contention à l’âge juvénile chez la souris. Un effet additif est observé sur le déficit de l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (IPP), accompagné d’anomalies oxydatives, dopaminergiques et GABAergiques dans le cortex préfrontal (PFC) et le striatum, chez les souris exposées aux deux atteintes dès l’âge juvénile. À notre connaissance, il s’agit du premier modèle à double atteinte démontrant un déficit de l’IPP dès l’âge pubertaire. De plus, l’acide lipoïque, un antioxydant, prévient les déficits d’IPP et les anomalies neurochimiques du PFC, supportant ainsi l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie et suggérant que les déficits d’IPP sont associés à des anomalies du PFC. Ce modèle aidera à étudier de nouvelles alternatives thérapeutiques pour le traitement de la schizophénie, spécialement durant la phase prodromale. Sur un autre ordre d’idée, un taux élevé de mortalité par suicide existe chez les patients schizophrènes et les mécanismes pathophysiologiques de ce phénomène demeurent peu compris. Un deuxième modèle à double atteinte a été développé, présentant des comportements associés au risque suicidaire (agressivité, impulsivité, anxiété et perte d’espoir), via le polyIC prénatal suivi de l’isolement social dès le sevrage des souriceaux. Les deux atteintes interagissent pour induire plusieurs comportements de type schizophrénique et associés au risque suicidaire chez les mâles. Le chlorure de lithium, connu pour ses effets de « prévention du suicide » dans la population générale, améliore les composantes comportementales chez les animaux isolés seulement, alors que la clozapine, l’antipsychotique avec le meilleur effet de « prévention du suicide », prévient les anomalies comportementales principalement dans le modèle à double atteinte. Les effets distincts des deux molécules suggèrent que les souris exposées aux deux atteintes modélisent un phénotype distinct de celui des souris seulement isolées. Comme le diagnostic du risque suicidaire chez les patients schizophrènes demeure un défi pour les psychiatres, notre modèle in vivo aidera à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le comportement suicidaire chez ces patients, favorisant ainsi le développement de nouveaux traitements pour cette population vulnérable.