La lodopyridone est un alcaloïde isolé par William Fenical en 2009 à partir de l’actinomycète marin Saccharomonospora sp. CNQ490 présent dans les sédiments du cayon sous-marin de La Jolla aux États-Unis. Cette structure polyhétérocyclique, plutôt surprenante de prime abord pour une substance naturelle, est en fait un tétrapeptide modifié. Pour réaliser la synthèse totale de la molécule et nous démarquer des synthèses antérieures, nous avons imaginé une approche basée sur la construction de la pyridone centrale en faisant intervenir une réaction d’électrocyclisation originale et d’inspiration biomimétique. Les fragments nécessaires pour la réalisation de l’étape clé ont été préparés par des méthodes courtes et originales développées au laboratoire. Intrigués par l’histoire récente du « tramadol naturel », nous nous sommes aussi penchés sur les hypothèses de biosynthèse proposées en essayant, au laboratoire, de mimer les cascades de condensation des précurseurs proposés. En parallèle, une étude phytochimique du lycopode Lycopodiella cernua et de la plante Nitraria retusa a été réalisée. / Lodopyridone is an alkaloid isolated by William Fenical in 2009 from the marine actinomycete Saccharomonospora sp. CNQ490 found in the sediments of the submarine cayon of La Jolla (United States). This polyheterocyclic structure, rather surprising at first for a natural substance, is actually a modified tetrapeptide. To achieve the total synthesis of the molecule and differentiate us from the previous syntheses, we imagined an approach based on the construction of the central pyridone ring by an original pericyclic reaction inspired from the biosynthetic route. The two fragments necessary for the key step were prepared by short and original methods developed in our laboratory. Intrigued by the recent “natural tramadol” story, we also envisaged its synthesis exploiting the proposed biosynthetic pathway. In parallel a phytochemical study of the moss Lycopodiella cernua and the plant Nitraria retusa were performed.

Dans un premier temps, nous avons développé un synthon original équipé à la fois d'une fonction phosphonate et d'une fonction xanthate qui a permis la création de deux liaisons carbone–carbone à la suite, dans une séquence efficace d'addition radicalaire–oléfination de Horner–Wadsworth–Emmons. L'intérêt de ce nouveau xanthate a été par ailleurs illustré en réalisant la synthèse d'alcaloïdes présentant un noyau pyridine, les xestamines C, E, et H. Ce synthon s'est montré aussi très utile dans la synthèse d'hétérocycles soufrés peu décrits dans la littérature, les thiéno[2,3-b]thiopyranones. Une séquence réalisée dans le même pot a permis l'obtention de divers composés très fonctionnalisés. La chimie radicalaire a servi pour la fonctionnalisation de la position 2 alors que la chimie ionique a servi pour la fonctionnalisation de la position 6. Nous avons aussi développé une nouvelle réaction radicalaire qui permet de transformer la fonction xanthate en thioéther arylique. Dans certains cas, une oxydation suivie d'une élimination du sulfoxyde résultant a conduit à des vinylsilanes intéressants. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie qui permet d'accéder rapidement et efficacement à des motifs bicyclo[3.2.1]octanes fonctionnalisés. Ceci nous a permis par la suite de réaliser une synthèse relativement courte du précurseur insaturé d'un modèle du maritimol, un diterpènoïde tétracyclique. La stratégie appliquée repose principalement sur une étape d'addition radicalaire par transfert de xanthate et de cyclisation radicalaire. La synthèse de l'énantiomère naturel du maritimol a ensuite été entreprise, et un intermédiaire relativement avancé a pu être obtenu.

Agelanthus dodoneifolius est une plante de la pharmacopée africaine utilisée en médecine traditionnelle pour le traitement de pathologies cardiovasculaires. Un fractionnement bioguidé a permis d'isoler une nouvelle dihydropyranone : baptisée Dodonéine (Ddn), elle possède des propriétés hypotensives et vasorelaxantes chez le rat.L'objectif de la thèse est de caractériser la ou les cible(s) moléculaire(s) de la Ddn dans le système cardiovasculaire et d'identifier un dérivé plus sélectif.Nos résultats montrent que la Ddn bloque le courant calcique de type L des cardiomyocytes ventriculaires de rat et des cellules musculaires lisses vasculaires, d'environ 30% avec une IC50 de l'ordre du µM. La Ddn apparaît comme un nouveau bloqueur des canaux calciques de type L avec des propriétés électrophysiologiques qui lui sont propres. Une étude biochimique a montré que l'anhydrase carbonique (CA) est également inhibée par la Ddn, et nous avons caractérisé l'expression de plusieurs isoformes au sein de muscle lisse vasculaire : CA II, III, XIII et XIV. Nos travaux précisent que leur inhibition augmente le pH intracellulaire, pouvant conduire à l'activation des canaux KCa. Ainsi, la Ddn induit un effet vasorelaxant en inhibant deux protéines: les canaux calciques et l'anhydrase carbonique. Nous avons ensuite démontré que les dérivés de la Ddn nouvellement synthétisés sont aussi vasorelaxants ; toutefois, le plus efficace, la Ddn-Bicyclique-OH, ne concurrence pas les bloqueurs calciques utilisés en clinique. Cependant, l'effet vasorelaxant de la Ddn et Ddn-Bc-OH caractérisé sur des artères systémiques humaines est en accord avec l'utilisation de la plante en médecine traditionnelle. / Agelanthus dodoneifolius is one of the medicinal plants used in African pharmacopeia and traditional medicine for the treatment of cardiovascular diseases. Bioguided fractionation has allowed isolating one of its main active principles named Dodoneine (Ddn). It is a new dihydropyranone which exerts hypotensive and vasorelaxant effects on rat.The aim of this work is to characterize the molecular(s) target(s) of Ddn on cardiovascular system and identify the most selective and effective Ddn's derivative.Electrophysiological studies revealed that Ddn blocks L-type calcium current density of about 30% with an IC50 value of about 2 µM on cardiac myocytes and on vascular smooth muscle cells. Ddn appears as a new natural calcium channel blocker which has its own electrophysiological properties. As it has been shown, by biochemical study, that carbonic anhydrase is a potential target for Ddn, we have demonstrated that isozymes II, III, XIII are present on vascular smooth muscle cells and inhibited by Ddn. This inhibition resulted in a rise in pHi of about 0.31, leading to KCa channel activation. Interestingly, Ddn induced vasorelaxation by targeting two proteins: calcium channel and carbonic anhydrase. Then, we demonstrated that Ddn's derivatives newly synthetized have also vasorelaxant properties via the inhibition of L-type calcium current. Among them, Ddn-Bicyclique-OH is the most effective but appears not to be a better pharmacological tool compared to the calcium channel blockers already use in clinical. However, in accordance to the use of the plant in traditional medicine, our results clearly show that Ddn and Ddn-Bc-OH induce a vasorelaxant effect on human systemic artery.