Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A deficiência materna de ácido fólico (AF) pode comprometer a função e o desenvolvimento do cérebro e contribuir para a susceptibilidade a doenças, como a esquizofrenia, na vida tardia da prole. Diante disso, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de ambas as dietas deficiente e suplementadas com AF em diferentes doses durante a fase gestacional, nos parâmetros comportamentais, marcadores de estresse oxidativo e epigenético na prole adulta submetida ao modelo animal de esquizofrenia. Ratas Wistar foram separadas em grupos maternos para receber dois tipos de ração (dieta) – dieta AIN 93, denominada dieta controle, e dieta deficiente em AF. As ratas expostas à dieta controle foram subdivididas em três grupos para receberem além da ração, a suplementação oral com AF (5, 10 e 50 mg/kg) durante a gestação e lactação. Na idade adulta (60 dias), a prole de machos foi agrupada conforme a dieta materna para a indução do modelo de esquizofrenia através da administração de cetamina (25 mg/kg) durante sete dias. Após a última administração, os animais foram submetidos aos testes comportamentais: atividade locomotora (monitor de atividade), interação social (campo aberto), inibição por pré-pulso do reflexo de sobressalto (IPP) e esquiva inibitória e, posteriormente, decapitados. As estruturas cerebrais, córtex frontal, hipocampo e estriado, foram dissecadas para análises bioquímicas – marcadores de estresse oxidativo (hidroperóxido de lipídeos: LPO; 4-hidroxinonenal: 4-HNE; 8-isoprostano: 8-ISO; conteúdo de grupos carbonila; 3-nitrotirosina: 3-NT; superóxido dismutase: SOD e catalase: CAT) e marcador epigenético (atividade da enzima metiltransferase). Os achados indicam que a cetamina reproduziu o modelo de esquizofrenia, ao induzir hiperlocomoção, comprometimento social, prejuízo no perfil sensório-motor e danos na memória aversiva dos animais adultos, além de aumentar a peroxidação lipídica e a carbonilação de proteínas, bem como a atividade da SOD e CAT, em especial no córtex frontal, diminuindo ainda a atividade da metiltransferase no estriado da prole adulta. A deficiência materna de AF, associada à salina ou cetamina na prole, foi capaz de causar hiperatividade locomotora, déficits na interação social entre os animais e aumentar os níveis de LPO, 4-HNE, 8-ISO e o conteúdo de grupos carbonila no córtex frontal, bem como a atividade das enzimas antioxidantes, em ambas as estruturas cerebrais. Em adição, a dieta deficiente em AF associada à cetamina na prole adulta, foi capaz de reduzir a atividade da metiltransferase no estriado dos animais. O AF suplementado nas mães durante a fase gestacional, particularmente nas doses mais elevadas (10 e 50 mg/kg), causou um efeito protetor persistente na prole adulta submetida ao modelo de esquizofrenia, ao preservar a função cognitiva e prevenir o dano lipídico e proteico no córtex frontal, contribuindo também para o aumento da atividade da metiltransferase, uma enzima implicada nas reações de metilação do DNA. Estes resultados confirmam a importância da nutrição materna adequada em AF para o bom desenvolvimento do cérebro na vida tardia da prole. Em conjunto, os achados suportam que a deficiência pré-natal de AF pode estar envolvida na fisiopatologia da esquizofrenia, uma vez que a dieta materna deficiente em AF demonstrou um efeito duradouro nos animais adultos, alterando parâmetros bioquímicos cerebrais, o que possivelmente foi capaz de influenciar a saúde mental na prole via alteração comportamental.

Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A nutrição materna, em particular o aporte adequado de ácido fólico (AF), exerce um papel determinante para o desenvolvimento cerebral e pode influenciar na susceptibilidade a doenças na prole, inclusive a esquizofrenia. Com base nisso, o objetivo deste estudo foi investigar o efeito da dieta AIN 93, também conhecida como dieta controle, da dieta controle suplementada com AF em diferentes doses (5, 10 e 50 mg/kg) e da dieta deficiente em AF durante a gestação e lactação sobre os parâmetros inflamatórios em ratas Wistar mães, bem como avaliar o efeito das dietas maternas nestes marcadores inflamatórios e nos níveis cerebrais de neurotrofinas na prole adulta submetida ao modelo animal de esquizofrenia induzida por cetamina. Ratas Wistar foram divididas em 5 grupos conforme a dieta administrada: dieta controle; dieta controle suplementadas com AF nas doses de 5, 10 e 50 mg/kg e dieta deficiente em AF. Após o desmame, a prole foi submetida à sexagem e os filhotes machos foram agrupados conforme as dietas maternas para ser utilizados na idade adulta. As ratas mães foram decapitadas e o sangue coletado para análise dos níveis plasmáticos de interleucinas (IL): IL-4 e IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). A prole adulta proveniente das ratas mães foi subdividida para a indução do modelo de esquizofrenia através da administração intraperitoneal (i.p) de cetamina (25 mg/kg) ou salina durante 7 dias. Após a última administração, os animais foram decapitados e as estruturas cerebrais, córtex frontal e hipocampo, dissecadas para análise dos níveis de citocinas (IL-4, IL-6 e TNF-α) e neurotrofinas: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator de crescimento nervoso (NGF). Verificou-se um aumento da citocina anti-inflamatória (IL-4) e uma redução nos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α) nas ratas mães que foram submetidas às dietas suplementadas com AF 5, 10 e 50 mg/kg, apontando um possível efeito anti-inflamatório do AF na fase gestacional. Na prole adulta submetida ao modelo animal de esquizofrenia, em geral, o AF demonstrou uma ação neuroprotetora nos níveis de IL-4, IL-6 e TNF-α, o que sugere um efeito persistente desta vitamina sobre a resposta inflamatória dos animais, confirmando ainda o efeito anti-inflamatório, conforme também observado nas ratas mães. A suplementação materna com AF demonstrou uma ação duradoura e neuroprotetora nos níveis de BDNF e NGF, em especial, no córtex frontal da prole adulta. Diante destes achados, deve-se mencionar a importância do AF durante a gestação e a lactação, não somente para a prole, mas para a saúde materna. Por fim, os resultados deste estudo contribuem para a compreensão da patogênese da esquizofrenia, além de reforçar o papel do AF materno como uma abordagem protetora para os transtornos neurodesenvolvimentais. Salienta-se, entretanto, a necessidade de mais estudos investigarem a ação da cetamina sobre parâmetros inflamatórios e nos fatores neurotróficos, bem como avaliarem os padrões de metilação do DNA, pois sabe-se que os mecanismos epigenéticos estão diretamente envolvidos em condições psiquiátricas, inclusive na esquizofrenia, enfatizando a continuidade desta pesquisa.