Cette thèse développe de nouvelles séquences réactionnelles divergentes vers les lactones sesquiterpéniques, ainsi que leurs analogues. La réactivité multiple d’un substrat linéaire face à divers catalyseurs a tout d’abord permis d’obtenir différentes structures polycyliques dont la fonctionnalisation a permis d’isoler plusieurs produits naturels et des analogues. De nouvelles méthodologies ont été étudiées pour accéder aux gamma-butyrolactones, une fonctionnalité prépondérante dans les lactones sesquiterpéniques, ainsi qu’au noyau hydroazulène contenu dans les guaianes. Enfin, une synthèse divergente courte et performante a été mise au point pour accéder à divers analogues de la déoxyéléphantopine, un sesquiterpène aux propriétés anti-cancéreuses, afin de moduler et étudier son activité biologique. En parallèle de ces travaux sur les sesquiterpènes, une autre chimie a été explorée visant à réaliser la glycosylation de cystéines avec des carbohydrates non protégés. / The main thread throughout this thesis is to develop reaction sequences that could provide facile access to the sesquiterpene lactones, or analogs thereof, using strategies that would be compatible with divergent reaction pathways. A first project harnessed the multiple reactivity mode of a linea rsubstrate to obtain different polycyclic frameworks found in sesquiterpenes whose functionalisation led to several natural products and their analogs. New methodologies were studied to access gamma-butyrolactones, a preponderant functionality in sesquiterpene lactones, and hydroazulene core, the bicyclic framework of guaianes. Finally, a short divergent pathway was designed to access diverse analogs of deoxyelephantopin, a sesquiterpene showing anti-cancer effects, so as to modulate and study its biological activity. In parallel to this work on sesquiterpenes, a different chemistry was explored aiming at performing glycosylation of cysteines with unprotected carbohydrates.

Les substances naturelles ont toujours joué un rôle important dans la recherche de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Ces produits peuvent être aussi utilisés comme sondes dans l’étude de systèmes biologiques et améliorer notre compréhension de ces phénomènes. Toutefois, la grande majorité des librairies de molécules synthétisées en chimie médicinale dans l’industrie pharmaceutique ou dans la recherche académique sont composées de molécules possédant des squelettes hétérocycliques qui couvrent une faible partie de l’espace des molécules pouvant être potentiellement découvertes (estimation de 1060 molécules organiques sous les 500 Da). Dans ce mémoire, nous décrivons la synthèse de nouvelles librairies de molécules basées sur des squelettes de produits naturels. Ces entités possèdent un niveau de complexité et de diversité élevé. Différentes stratégies ont été développées durant cette thèse dans le but de synthétiser avec efficacité des librairies possédant ces caractéristiques: synthèse divergente de nouveaux squelettes polycycliques catalysée par des métaux de transition, synthèse de dérivés de produits naturels décorés de façon à moduler leur activité biologique et synthèse de librairies encodées avec des acides peptido-nucléiques. / Natural products have played a key role in the search for new drugs. These bioactive molecules can also be used as probes in biological studies and expand our knowledge of the mechanisms involved. Nevertheless, the large majority of chemical libraries currently synthesized in pharmaceutical companies or in academic research centers consist of heterocyclic scaffolds which cover a small part of the available chemical space (1060 molecules below 500 Da). In this dissertation, we describe the synthesis of new libraries based on natural product scaffolds. They present a high level of complexity and diversity. Creative strategies used to quickly generate these libraries have been developed during this PhD such as the divergent synthesis of new polycyclic scaffolds catalyzed by transition metals, the synthesis of terpene derivatives functionalized in order to modulate their biological activity, and the PNA encoded synthesis of small molecules libraries.