La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques. / Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.

Au cours de cette thèse, nous avons découvert que des phénols pauvres en électrons comme les nitrophénols ou le salicylate de méthyle peuvent intervenir comme partenaire acide dans des couplages de type Ugi. Ces phénols sont en effet suffisamment acides pour activer les imines intermédiaires et déplacer l'ensemble des équilibres par un réarrangement de type Smiles. Il est ainsi possible d'obtenir des N-arylaminoamides par un couplage multicomposant entre une amine primaire, un isonitrile, un composé carbonylé et un phénol. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la possibilité d'étendre cette réaction à d'autres phénols appauvris tels que des phénols hétérocycliques comme, par exemple, les hydroxy pyridines ou pyrimidines permettant la formation de composés intéressants d'un p! oint de vue biologique. Ces réactions permettent d'envisager des synthèses rapides et efficaces de composés hétérocycliques. Ainsi nous avons mis au point une synthèse « one-pot » de benzopyrazinones par hydrogénolyse cyclisante avec d'excellents rendements. Couplée à une métathèse cyclisante, cette réaction permet d'envisager une synthèse efficace de composés hétérocycliques de type pyrimidine-azépines, avec mise en évidence lors de la cyclisation d'un tandem RCM–isomérisation de la double liaison.

L’utilisation de thérapies ciblées afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l’arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s’agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d’auristatines. L’espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l’efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l’accroche de l’agent cytotoxique à l’anticorps existent avec différents dégrés d’homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique). / The use of targeted therapies in order to increase the therapeutic window of treatments, especially in oncology, is growing. Immunoconjugates are part of the arsenal of these targeted therapies. Indeed, they aim at delivering, thanks to an antibody directed against overexpressed cancer cell antigens, a highly cytotoxic molecule like auristatins derivatives. The resulting species is called an antibody-drug-conjugate (ADC). By doing so, efficacy of the compound is increased and potential side-effects are limited. Several technologies for grafting the cytotoxic agent to the antibody exist with different levels of homogeneity of the final compound and different levels of difficulty of implementation. Nowadays, technological breakthroughs permit the design of immunoconjugates (ADCs) displaying a controlled drug-to-antibody ratio (DAR) in terms of quantity and position (site-specific).

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouveaux composés peptidomimétiques à motif oxaprolines et oxadiazine-3,6-diones présentant des activités biologiques ou des potentiels de structuration intéressants. En particulier, nous nous sommes attachés à synthétiser différents mimes du peptide Pro-Leu-Gly-NH2, un modulateur allostérique des récepteurs D2 de la dopamine. Ces dérivés ont présenté une activité sur des cellules du striatum supérieure en comparaison avec les valeurs obtenues avec le peptide de référence PLG. D’autre part, notre intérêt pour des structures de type oxadiazine-3,6-diones (Oxd), des motifs très peu décrits dans la littérature, nous a permis d’accéder à une librairie de 1,2,4- et d’1,2,5-Oxd, que nous avons par la suite insérée dans de courtes séquences peptidiques, valorisées comme mime potentiel de beta-turn. Enfin, au cours de ces travaux de doctorat, une nouvelle méthodologie de clivage chimiosélectif de groupements protecteurs a été développée. Cette stratégie originale, basée sur l’utilisation de MgI2 dans le THF sous irradiation micro-ondes, a permis de mettre en évidence de nouvelles orthogonalités telles que le maintien d’un groupement Fmoc lors d’un clivage d’un ester éthylique ou méthylique, ou encore de la résine de Merrifield. / This work is a part of a long-term project aiming to develop original oxaproline and oxadiazine-3,6-diones peptidomimetics with biological activities or potential folding properties. Especially, we proposed an access to various mimetics of the Pro-Leu-Gly-NH2 peptide (PLG), an allosteric modulator of the dopamine D2 receptor. The synthesized derivatives revealed to exhibit higher activity on striatum cells than the PLG initial reference.Moreover, our interest for the poorly described oxadiazine-3,6-diones (Oxd) scaffolds led us to access to a library of 1,2,4- and 1,2,5- Oxd, that we are able to efficiently insert into short peptide sequences with potential beta-turn inducing properties.Finally, during this Ph.D work, an unprecedented methodology for the chemoselective cleavage of protecting groups was developed. Using MgI2 in THF under microwave irradiations, this strategy highlighted novel orthogonalities such as the conservation of the Fmoc protecting group during ethyl or methyl ester deprotection, or even, during the Merrifield resin cleavage.

Les thiénopyrimidinones et les thiénofuranes sont considérés comme des structures prometteuses dans le design de molécules bioactives, notamment des composés anti-angiogéniques. L'angiogenèse pathologique est l'un des évènements majeurs dans le développement tumoral. Une des stratégies thérapeutiques étudiée repose donc sur la conception de petites molécules organiques susceptibles d'inhiber l'activité tyrosine kinase du récepteur VEGFR-2, un des acteurs clé du processus angiogénique. Dans ce contexte, nos travaux ont essentiellement porté sur la synthèse d'une nouvelle série de thiénopyrimidinones et thiénofuranes fonctionnalisés à potentiel inhibiteur du VEGFR-2. Pour chacune des nouvelles structures, nous avons étudié, par 3D-QSAR, l'influence sur le potentiel biologique de différentes modulations structurelles (fonctionnalisations et isomérie du noyau central, et structure d’une chaîne latérale). Puis, plusieurs stratégies de synthèse ont été élaborées et discutées afin de pouvoir préparer les molécules cibles. Pour accéder sélectivement à l'un des isomères du thiénofurane, nous avons mis au point une méthode de synthèse chimiosélective à partir de thiophènes 3-O-alkylés judicieusement fonctionnalisés. Ces composés peuvent ensuite être fonctionnalisés pour accéder aux molécules cibles. Parallèlement, la synthèse des thiéno[2,3-d]pyrimidinones a été abordée selon deux stratégies complémentaires : une voie de synthèse convergente permettant d'articuler autour du noyau central les modulations envisagées pour les cibles en série azotée (hétéroatome de jonction), et une voie de synthèse linéaire plus adéquate à la modulation des cibles en séries oxygénée et soufrée / As bioisosteres of quinazolinones and benzofuranes respectively, thienopyrimidinones and thienofuranes can be envisioned as promising precursors for the design of potential bioactive compounds, especially anti-angiogenic molecules. Tumoral angiogenesis plays an important role in the tumor growth and metastasis of cancer. Therefore, one of the most studied anti-cancer strategies implies the design of small kinase inhibitors, targeting more specifically VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), which is considered as key component in the angiogenic process. In this context, our work has essentially focused on the synthesis of new series of thienopyrimidinone and thienofuran derivatives with potential inhibitory activity of VEGFR-2. For each of the designed structures, we have first studied, by 3D-QSAR, the influence of various modulations of the heterocyclic core (including substitution and isomery of the core, nature of the extending chain) on the predicted activity. Then, we have elaborated several synthetic pathways allowing access to the targeted compounds. Selective synthesis of a choosen thienofuran isomer has been performed through a chemoselective methodology starting from wisely functionalized 3-O-alkylated thiophenes. These molecules could be then further functionalized to access to final compounds. Simultaneously, synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives has been carried out according to two strategies : a convergent pathway allowed a direct introduction of some of the envisioned modulations on the central core in nitrogen series (linking heteroatom), while a linear pathway has ensured the desired modulations on oxygen and sulfur series

Les leucémies, syndromes myéloprolifératifs et myelodysplasiques sont la première cause de cancer chez l’enfant de moins de 15 ans. Les facteurs de transcription STAT5 ont un rôle indispensable dans la genèse et le maintien des leucémies. L’inhibition de STAT5 contribuerait à diminuer la survie, l’auto-renouvellement et la quiescence des cellules leucémiques ainsi que leur résistance potentielle aux agents anti-cancéreux. Suite à un précédent criblage de notre chimiothèque, un dérivé comprenant un noyau 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine lié à un indole par une chaine éthoxy, a été identifié comme inhibiteur de la phosphorylation de STAT5. Dans ce contexte, nous avons optimisé la synthèse du bicycle et réalisé une étude de pharmacomodulation donnant ainsi 31 nouveaux inhibiteurs potentiels. Un des composés obtenus réduit la viabilité de lignées modèles de leucémie myéloïde chronique et aigüe avec des CE50 de 3 à 9 µM. Ce « lead » inhibe sélectivement la phosphorylation de STAT5. / Leukemias, myeloproliferative and myelodysplastic syndromes are the leading cause of cancer in children under 15 years. STAT5 transcription factors have a key role in the genesis and maintenance of leukemia. The inhibition of STAT5 could decrease survival, self-renewal and quiescence of leukemic cells and their potential resistance to anti-cancer agents. After a previous screening of our chemical library, a derivative comprising a 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline core linked to an indole by an ethoxy chain, was identified as an inhibitor of STAT5 phosphorylation. In this context, we have optimized the synthesis of the biheterocyclic scaffold and carried out pharmacomodulation studies yielding 31 new potential inhibitors. One of these new compounds reduced viability of chronic and acute myeloid leukemia cell lines with EC50 from 3 to 9 µM. This new lead selectively inhibits STAT5 phosphorylation.

Certains antagonistes du récepteur AT1 (« angiotensin II type 1 receptors ») utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPAR[gamma] (« Peroxisome Proliferator Activated Receptor [gamma] »), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de « designed multiple ligand » tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPAR[gamma], afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire (« docking ») sur PPAR[gamma]. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPAR[gamma]. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagées / Some angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor [gamma] (PPAR[gamma]), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the "design multiple ligands" concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPAR[gamma] receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPAR[gamma] were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compounds